Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Viêm thực quản ái toan (EoE) là một bệnh viêm mạn tính, do miễn dịch trung gian, đặc trưng bởi tình trạng viêm chủ yếu do ái toan trong thực quản, dẫn đến các triệu chứng như khó nuốt và tắc nghẽn thức ăn. Tình trạng này hiện nay gây ra nhu cầu y tế chưa được đáp ứng đáng kể do thiếu các phương pháp điều trị hiệu quả và thường xuyên phụ thuộc vào các liệu pháp không có chỉ định (off-label) như ức chế bơm proton (PPIs), corticosteroid bôi tại chỗ và nong thực quản. Các tác nhân điều trị mới nhắm mục tiêu vào các con đường miễn dịch cơ bản là cần thiết cấp bách để cải thiện kiểm soát bệnh dài hạn và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Etrasimod là một chất điều hòa thụ thể sphingosine 1-phosphate (S1P) đường uống, dùng một lần mỗi ngày, chọn lọc đối với thụ thể S1P 1, 4 và 5. Bằng cách điều chỉnh sự di chuyển của bạch cầu lympho và hoạt động miễn dịch, etrasimod đã cho thấy hiệu quả trong các bệnh viêm do miễn dịch khác. Với bệnh lý miễn dịch của EoE, việc nhắm mục tiêu chọn lọc vào con đường S1P đại diện cho một hướng tiếp cận điều trị đầy hứa hẹn.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu VOYAGE là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, tiến hành tại 64 địa điểm ở Úc, Bỉ, Tây Ban Nha, Thụy Sĩ và Hoa Kỳ. Đối tượng tham gia bao gồm người lớn từ 18 đến 65 tuổi có chẩn đoán trước đó về EoE và bệnh lý hoạt động tại thời điểm cơ bản.
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 3:3:2 để nhận etrasimod 2 mg, etrasimod 1 mg hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong 24 tuần (kỳ giả dược kiểm soát). Các yếu tố phân tầng chính bao gồm tiền sử nong thực quản và việc sử dụng PPI đồng thời. Sau kỳ này, các đối tượng hoặc tiếp tục liều đã được gán hoặc, nếu ban đầu dùng giả dược, được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận etrasimod 2 mg hoặc 1 mg thêm 28 tuần kỳ kéo dài.
Điểm cuối chính là sự thay đổi trung vị phần trăm từ thời điểm cơ bản trong số lượng đỉnh ái toan (PEC) ở thực quản tại tuần 16. An toàn và khả năng dung nạp được đánh giá đến tuần 52.
Kết quả chính
Từ ngày 15 tháng 12 năm 2020 đến ngày 27 tháng 5 năm 2022, 108 bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên: 41 bệnh nhân dùng etrasimod 2 mg, 39 bệnh nhân dùng etrasimod 1 mg và 28 bệnh nhân dùng giả dược. Nhóm đối tượng cân bằng về phân bố giới. Tập hợp phân tích đầy đủ và nhóm an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm.
Tại tuần 16, các bệnh nhân dùng etrasimod 2 mg đã có sự giảm trung vị đáng kể PEC là -58.4% (khoảng tứ phân vị [IQR] -86.2 đến -26.3) so với sự thay đổi -21.5% (IQR -57.2 đến 55.4) trong nhóm giả dược (p=0.010). Nhóm liều 1 mg cho thấy sự giảm trung vị không đáng kể là -39.4% (IQR -71.1 đến 79.0; p=0.29 so với giả dược). Đáng chú ý, 79% bệnh nhân hoàn thành kỳ mù đôi và tham gia kỳ kéo dài, nơi những cải thiện về mặt mô học với việc tiếp tục điều trị etrasimod được duy trì trong 52 tuần.
Về an toàn, các sự cố bất lợi tiêu hóa là sự cố phát sinh do điều trị được báo cáo nhiều nhất trong tất cả các nhóm nhưng nói chung là nhẹ hoặc vừa phải. Bradycardia xảy ra ở một số ít bệnh nhân (5% trong nhóm etrasimod 2 mg, 4% giả dược) và là nhẹ đến vừa không dẫn đến ngừng điều trị. Quan trọng là, không có sự cố bất lợi nghiêm trọng hoặc tử vong liên quan đến thuốc thử nghiệm được báo cáo.
Kết quả nội soi xác nhận những cải thiện về mặt mô học, và sự giảm nhẹ triệu chứng được lưu ý đặc biệt ở những bệnh nhân chưa trải qua nong thực quản.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm VOYAGE cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng việc điều hòa thụ thể S1P thông qua etrasimod hiệu quả làm giảm viêm ái toan trong EoE. Hiệu quả liên quan đến liều được quan sát ở 2 mg nhấn mạnh tầm quan trọng của sự tương tác thụ thể đầy đủ. Những cải thiện về mặt mô học và nội soi được duy trì trong một năm gợi ý tiềm năng điều chỉnh bệnh vượt quá kiểm soát triệu chứng.
Xem xét rằng các phương pháp điều trị hiện tại thường có hiệu quả không đầy đủ hoặc lo ngại về an toàn đáng kể, etrasimod giới thiệu một cơ chế mới trực tiếp nhắm mục tiêu vào bệnh lý miễn dịch. Mặc dù kích thước mẫu tương đối nhỏ của thử nghiệm và một số phân tích nhóm phụ cần được đánh giá thêm trong các thử nghiệm giai đoạn 3 lớn hơn, nhưng kết quả phù hợp tốt với lý thuyết sinh học và dữ liệu tiền lâm sàng liên quan đến việc điều hòa tín hiệu S1P.
Thử nghiệm này đặt nền móng cho việc phát triển các chất điều hòa thụ thể S1P trong điều trị EoE và có thể thúc đẩy cập nhật hướng dẫn điều trị khi có dữ liệu xác nhận.
Kết luận
Etrasimod đại diện cho một lựa chọn điều trị đường uống mới đầy hứa hẹn cho người lớn mắc bệnh viêm thực quản ái toan, chứng minh sự giảm đáng kể và bền vững về viêm thực quản ái toan, cải thiện nội soi và an toàn tốt trong 52 tuần. Thử nghiệm giai đoạn 2 VOYAGE đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc xác nhận con đường S1P là mục tiêu điều trị khả thi cho EoE, giải quyết một nhu cầu y tế quan trọng trong bệnh lý do miễn dịch. Các nghiên cứu giai đoạn 3 trong tương lai là cần thiết để xác nhận những kết quả này và khám phá thêm các kết quả lâm sàng dài hạn và kiểm soát triệu chứng.
Tài liệu tham khảo
1. Dellon ES, Collins MH, Bredenoord AJ, Philpott H, Biedermann L, Dulcine M, Nguyen-Cleary T, Su C, Yu J, Tan H, Cataldi F, Wu J, Wang W, Clax P, Woolcott JC, Hirano I. Etrasimod như một phương pháp điều trị cho viêm thực quản ái toan (VOYAGE): một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, giai đoạn 2. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Jul;10(7):622-633. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00062-7.