Thiết kế thử nghiệm chặt chẽ cho liệu pháp toàn thân kết hợp phẫu thuật và điều trị tại chỗ-vùng trong ung thư biểu mô tế bào gan: khuyến nghị then chốt từ đồng thuận chuyên gia HCC-Live

Giới thiệu và bối cảnh

Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma, HCC) vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn cầu. Trong 5 năm qua, các liệu pháp điều trị toàn thân hiệu quả — đặc biệt là các phác đồ phối hợp dựa trên chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor, ICI) và các thuốc nhắm trúng đích — đã làm thay đổi tiên lượng của người bệnh ở giai đoạn tiến triển. Những tiến bộ này tự nhiên thúc đẩy mối quan tâm đưa các thuốc toàn thân vào giai đoạn sớm hơn của bệnh: trong bối cảnh chu phẫu (tân bổ trợ hoặc bổ trợ quanh phẫu thuật có mục tiêu triệt căn hoặc ablation) và phối hợp với các phương pháp điều trị tại chỗ-vùng (transarterial chemoembolization [TACE], transarterial radioembolization [TARE], ablation).

Tuy nhiên, thiết kế thử nghiệm lâm sàng ở các quần thể giai đoạn sớm này rất thách thức. HCC giai đoạn sớm và giai đoạn trung gian không đồng nhất về lâm sàng và sinh học; chức năng gan, gánh nặng u, căn nguyên (HBV, HCV, NASH) và khả năng ghép gan đều ảnh hưởng đến tiên lượng và quyết định điều trị. Nhận thấy những thách thức này, HCC-Live Consortium đã triệu tập một nhóm chuyên gia đa ngành để xây dựng hướng dẫn thực hành, dựa trên đồng thuận, về cách thiết kế thử nghiệm đánh giá các liệu pháp toàn thân ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật hoặc thủ thuật tại chỗ-vùng. Báo cáo đồng thuận (Yarchoan và cs., Gut 2026) đã xác định các tuyên bố với tỷ lệ tán thành của hội đồng >70% và đưa ra các khuyến nghị tập trung về tiêu chí chọn vào nghiên cứu, phân tầng, nhánh điều trị, tiêu chí đánh giá, giám sát an toàn và các nghiên cứu phụ chuyển dịch học.

Vì sao hướng dẫn này quan trọng vào lúc này
– Các lựa chọn điều trị toàn thân đang thay đổi nhanh chóng (phối hợp ICI, thuốc ức chế VEGF, thuốc ức chế đa kinase), tạo ra cơ hội nhưng đồng thời cũng làm tăng bất định về vị trí và cách thử nghiệm các thuốc này ở bệnh nhân còn có thể cắt bỏ hoặc bệnh tiến triển tại chỗ.
– Các thử nghiệm bổ trợ/tân bổ trợ trước đây trong HCC cho kết quả không đồng nhất hoặc âm tính (ví dụ, các thử nghiệm bổ trợ sorafenib), cho thấy nhu cầu cấp thiết phải cải thiện chọn lọc người bệnh và thiết kế thử nghiệm.
– Tính không đồng nhất của HCC giai đoạn trung gian (BCLC-B) làm hạn chế khả năng khái quát hóa nếu quần thể không được định nghĩa chặt chẽ.

Điểm nổi bật của hướng dẫn mới

Các chủ đề chính từ đồng thuận:
– Tuyển chọn các quần thể bệnh nhân nguy cơ cao, được định nghĩa rõ, trong các thử nghiệm chu phẫu (tân bổ trợ/bổ trợ) để tối đa hóa tỷ lệ biến cố và khả năng chứng minh lợi ích. Các đặc điểm nguy cơ cao điển hình bao gồm kích thước u >5 cm, bệnh đa ổ, nghi ngờ xâm nhập vi mạch trên hình ảnh, mô học biệt hóa kém khi sinh thiết, hoặc các dấu ấn nguy cơ phân tử đã được xác thực nếu có.
– Sử dụng các tiêu chí đánh giá chính có ý nghĩa lâm sàng và có giới hạn thời gian: đối với thử nghiệm chu phẫu, hội đồng khuyến nghị thời gian sống không biến cố 2 năm (event-free survival, EFS) được đánh giá bằng thời gian sống trung bình hạn chế (restricted mean survival time, RMST) thay vì chỉ dựa vào hazard ratio. Đối với các thử nghiệm phối hợp điều trị tại chỗ-vùng + toàn thân, khuyến nghị dùng sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) và sống còn toàn bộ (overall survival, OS) làm đồng tiêu chí chính, với chiến lược tái phân bổ alpha (alpha-recycling) để bảo toàn độ chặt chẽ thống kê.
– Lựa chọn nhánh đối chứng phản ánh thực hành hiện nay và quần thể mục tiêu. Ở bệnh nhân có gánh nặng u lớn hơn hoặc bệnh tiến triển tại chỗ, nơi điều trị toàn thân là một lựa chọn thay thế hợp lý, điều trị toàn thân đơn thuần có thể là nhánh đối chứng phù hợp cho chiến lược phối hợp tại chỗ-vùng + toàn thân. Với bệnh nhân thực sự còn có thể cắt bỏ, nhánh đối chứng nên là phẫu thuật tiêu chuẩn ± điều trị tại chỗ-vùng.
– Loại trừ hoặc định nghĩa chặt chẽ bệnh nhân có chỉ định ghép gan, trừ khi thử nghiệm nhắm cụ thể vào điều trị toàn thân trước ghép; miễn dịch trị liệu trước ghép gan có nguy cơ thải ghép và đòi hỏi giám sát an toàn cũng như chiến lược ngừng thuốc trước thủ thuật đã được quy định trước.
– Bắt buộc có các tiêu chí đánh giá thứ cấp và nghiên cứu chuyển dịch học vững chắc — đáp ứng mô bệnh học, đáp ứng hình ảnh khách quan, thời gian đến tiến triển, kiểu tái phát, biến chứng đặc hiệu gan, chất lượng cuộc sống (quality of life, QoL) và các nghiên cứu phụ về dấu ấn sinh học (ctDNA, chữ ký gen miễn dịch) để cải thiện khả năng khái quát hóa và chọn lọc người bệnh trong tương lai.

Các điểm chính dành cho bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu
– Thử nghiệm cần ưu tiên tính đồng nhất của người bệnh được tuyển và các nhánh đối chứng rõ ràng, hợp lý về mặt lâm sàng.
– Thiết kế thống kê nên sử dụng RMST cho các thử nghiệm chu phẫu có thời gian theo dõi ngắn đến trung bình, và áp dụng alpha-recycling nếu có nhiều tiêu chí chính.
– An toàn và các vấn đề liên quan đến ghép gan cần được quy định quản lý cụ thể, được xác định trước.

Khuyến nghị cập nhật và những thay đổi so với thực hành trước đây

Đồng thuận đã tinh chỉnh hướng dẫn trước đó theo một số cách:
– Chuyển từ thời gian bổ trợ kéo dài một cách tùy ý sang cách tiếp cận thực dụng, dựa trên bằng chứng: cửa sổ tân bổ trợ nên đủ ngắn để tránh làm mất cơ hội triệt căn (thường 6–12 tuần), trong khi thời gian bổ trợ nên tương tự các khoảng thời gian đã chứng minh hiệu quả trong các nghiên cứu giai đoạn sớm (ví dụ, nhiều phác đồ miễn dịch bổ trợ dùng 6–12 tháng), đồng thời cân bằng với quá trình hồi phục sau mổ và dự trữ chức năng gan.
– Nhấn mạnh hơn vào việc chọn quần thể chu phẫu nguy cơ cao thay vì tuyển tất cả bệnh nhân sau cắt bỏ — điều này làm tăng tỷ lệ biến cố và độ mạnh thống kê.
– Khuyến nghị RMST (thời gian sống trung bình hạn chế) như một cách tiếp cận phân tích chính cho EFS 2 năm trong các thử nghiệm chu phẫu, thừa nhận rằng giả định nguy cơ tỷ lệ thường bị vi phạm trong kỷ nguyên miễn dịch trị liệu và RMST cung cấp một thước đo dễ diễn giải về thời gian trung bình không biến cố trong một khoảng theo dõi cố định.
– Đưa ra khuyến nghị rõ ràng về việc bao gồm/loại trừ bệnh nhân có chỉ định ghép gan và thời gian ngừng thuốc cần thiết trước ghép đối với thuốc kháng VEGF hoặc ICI — nhiều thiết kế thử nghiệm trước đây chưa chuẩn hóa vấn đề này.

Bảng: So sánh cấp cao — thực hành thông thường so với đồng thuận HCC-Live (minh họa)
– Quần thể mục tiêu chu phẫu: Tất cả bệnh nhân đã cắt u → HCC-Live: bệnh nhân đã cắt u nguy cơ cao (ví dụ: kích thước >5 cm, đa ổ, nghi ngờ xâm nhập vi mạch)
– Tiêu chí chính: sống không tái phát (recurrence-free survival, RFS) theo HR → HCC-Live: EFS 2 năm sử dụng RMST
– Thời gian tân bổ trợ: thay đổi → HCC-Live: cửa sổ ngắn (6–12 tuần) để cân bằng giữa giảm giai đoạn và phẫu thuật kịp thời
– Bệnh nhân ghép gan: được đưa vào không đồng nhất → HCC-Live: loại trừ trừ khi có nghiên cứu phụ chuyên biệt với quy tắc an toàn

(ở đây đồng thuận thay thế các cách tiếp cận rộng trước đây bằng các thiết kế tập trung hơn, dựa trên biến cố)

Khuyến nghị theo từng chủ đề

1) Quần thể thử nghiệm và tiêu chí chọn vào
– Thử nghiệm chu phẫu (tân bổ trợ/bổ trợ): giới hạn ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát sớm cao nhất sau phẫu thuật triệt căn hoặc ablation. Hội đồng đề xuất các tiêu chí đưa vào cụ thể như kích thước >5 cm, u đa ổ vượt quá các tổn thương đơn độc nhỏ, đặc điểm hình ảnh gợi ý xâm nhập vi mạch, hoặc các hồ sơ dấu ấn sinh học dự báo tái phát khi đã được xác thực. Tuyển chủ yếu bệnh nhân Child-Pugh A để bảo tồn dự trữ gan và hạn chế yếu tố nhiễu do xơ gan nền.
– Thử nghiệm tại chỗ-vùng + toàn thân: tuyển các phân nhóm tương đối đồng nhất trong BCLC-B hoặc bệnh tiến triển tại chỗ. Sử dụng các ngưỡng khách quan về gánh nặng u (ví dụ, vượt tiêu chí “up-to-7”) và chuẩn hóa hình ảnh học nền cũng như phân giai đoạn.

2) Phân tầng và ngẫu nhiên hóa
– Xác định trước các yếu tố phân tầng có ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng và hiệu quả điều trị: AFP ban đầu, tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng, các nhóm gánh nặng u, điều trị tại chỗ-vùng trước đó và tình trạng toàn trạng.
– Cân nhắc các tầng ngẫu nhiên riêng cho căn nguyên do virus so với không do virus khi có cơ sở sinh học hoặc dữ liệu hiện có gợi ý đáp ứng miễn dịch trị liệu khác biệt.

3) Nhánh đối chứng và chiến lược điều trị
– Trong bối cảnh có mục tiêu triệt căn, nhánh chứng nên phản ánh tiêu chuẩn chăm sóc tại chỗ được chấp nhận (phẫu thuật ± ablation) và không được trì hoãn điều trị triệt căn. Điều trị bổ trợ nên được so sánh với theo dõi khi chưa có điều trị bổ trợ tiêu chuẩn.
– Với bệnh nhân biên cắt bỏ hoặc có gánh nặng u lớn hơn, nơi điều trị toàn thân là một lựa chọn tiêu chuẩn, các nhánh đối chứng có thể bao gồm điều trị toàn thân đơn độc (ví dụ, phối hợp ICI-VEGF) so với phối hợp toàn thân + tại chỗ-vùng.
– Cần xem xét cẩn trọng thời điểm quanh thủ thuật của thuốc kháng VEGF và ICI để giảm chảy máu trong mổ, biến chứng liền vết mổ và mất bù gan.

4) Tiêu chí đánh giá và phương pháp thống kê
– Thử nghiệm chu phẫu: tiêu chí chính được khuyến nghị — EFS 2 năm; cách tiếp cận phân tích — RMST trong 2 năm. RMST cung cấp thời gian trung bình không biến cố có thể diễn giải về mặt lâm sàng trong một cửa sổ theo dõi cố định và bền vững khi tính tỷ lệ nguy cơ không chắc chắn.
– Thử nghiệm phối hợp tại chỗ-vùng + toàn thân: tiêu chí chính đồng thời được khuyến nghị — PFS và OS, với alpha-recycling (phương pháp được xác định trước để phân bổ sai số loại I trên các tiêu chí chính đồng thời) nhằm bảo toàn tính toàn vẹn thống kê khi kiểm định hơn một kết cục quan trọng.
– Tiêu chí phụ: đáp ứng mô bệnh học hoàn toàn hoặc đáp ứng lớn, tỷ lệ đáp ứng khách quan trên hình ảnh (RECIST/mRECIST), thời gian đến tiến triển, kiểu tái phát, biến chứng đặc hiệu gan và mất bù gan, QoL, và các kết cục liên quan đến ghép gan (khi phù hợp).

5) An toàn, phẫu thuật và các vấn đề ghép gan
– Hạn chế tuyển chọn ở bệnh nhân Child-Pugh A trừ khi có nghiên cứu phụ vững chắc giải quyết bệnh gan tiến triển hơn.
– Tránh đưa vào bệnh nhân có ý định ghép gan ngay lập tức, trừ khi thử nghiệm nhắm rõ vào điều trị toàn thân trước ghép và có quy trình ghép được xác định trước. Nếu cho phép điều trị toàn thân trước ghép, cần quy định khoảng thời gian ngừng thuốc (hội đồng khuyến nghị thận trọng, ví dụ 4–6 tuần đối với thuốc nhắm VEGF và cần thảo luận/giám sát lâu hơn đối với ICI) và giám sát miễn dịch chặt chẽ sau ghép. Thử nghiệm cần có quy tắc dừng đã định trước khi xuất hiện tín hiệu thải ghép.
– Theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch có thể làm phức tạp phẫu thuật (viêm gan, viêm đại tràng, rối loạn nội tiết) và các biến chứng chảy máu hoặc liền vết thương khi dùng thuốc kháng VEGF.

6) Dấu ấn sinh học và nghiên cứu phụ chuyển dịch học
– Bắt buộc thu thập mô và huyết tương cho các tiêu chí chuyển dịch học. Các chiến lược dấu ấn sinh học ưu tiên gồm DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA, ctDNA) để phát hiện bệnh tồn lưu tối thiểu (minimal residual disease, MRD), chữ ký biểu hiện gen miễn dịch, và phân tích hồ sơ miễn dịch ngoại vi theo chiều dọc. Các dữ liệu này có thể hỗ trợ các thiết kế làm giàu quần thể và thích ứng trong tương lai.

7) Các quần thể đặc biệt
– Bệnh nhân Child-Pugh B: nhìn chung bị loại khỏi các thử nghiệm chu phẫu quan trọng; có thể xem xét các nghiên cứu pha II riêng với tiêu chí an toàn được điều chỉnh.
– Viêm gan virus: cho phép tuyển chọn nhưng phải có quản lý virus được quy định trong đề cương (điều trị kháng virus cho HBV, theo dõi tái hoạt HBV khi dùng miễn dịch trị liệu).
– Điều trị tại chỗ-vùng trước đó: ghi nhận và phân tầng; TACE hoặc ablation trước đó có thể ảnh hưởng đến đánh giá hình ảnh và diễn giải đáp ứng.

Bình luận chuyên gia và nhận định

Quan điểm của hội đồng chuyên gia
– Hội đồng nhấn mạnh tính thực dụng: thử nghiệm nên tìm cách trả lời các câu hỏi có ý nghĩa lâm sàng bằng thiết kế khả thi. Tuyển “tất cả bệnh nhân” sẽ làm loãng tín hiệu và lãng phí nguồn lực; thay vào đó, nên tập trung vào các phân nhóm nguy cơ cao với đủ tỷ lệ biến cố để phát hiện lợi ích có ý nghĩa lâm sàng.
– Đáp ứng mô bệnh học (đáp ứng mô bệnh học lớn hoặc pCR) được nhấn mạnh là một chỉ dấu sớm hấp dẫn trong các nghiên cứu tân bổ trợ, nhưng hội đồng lưu ý rằng các tiêu chí mô bệnh học phải được xác thực với kết cục dài hạn trong HCC trước khi được xem là thước đo thay thế cho OS.

Những tranh cãi chính và các lĩnh vực chưa được giải quyết
– Bao gồm bệnh nhân có chỉ định ghép gan: nguy cơ thải ghép sau ghép khi đã phơi nhiễm với chất ức chế điểm kiểm soát vẫn là mối lo ngại lớn. Một số trung tâm đã báo cáo ghép gan thành công sau ICI với thời điểm và lựa chọn bệnh nhân cẩn thận, nhưng đồng thuận vẫn nghiêng về loại trừ trừ khi có thử nghiệm chuyên biệt với kinh nghiệm ghép gan.
– Lựa chọn nhánh đối chứng trong thử nghiệm phối hợp: với các phối hợp miễn dịch trị liệu-ức chế VEGF ngày càng được đưa vào thực hành hàng đầu cho HCC tiến triển, liệu điều trị toàn thân đơn độc có nên trở thành nhánh đối chứng mặc định cho các thử nghiệm phối hợp ở bệnh tiến triển tại chỗ? Hội đồng khuyến nghị có, khi điều trị toàn thân là một tiêu chuẩn thay thế phù hợp, nhưng thừa nhận rằng các tiêu chuẩn đang thay đổi nhanh sẽ đòi hỏi thiết kế thử nghiệm thích ứng.
– Làm giàu quần thể dựa trên dấu ấn sinh học: mặc dù đầy hứa hẹn, hiện chưa có dấu ấn sinh học dự báo nào được xác thực (ngoài AFP trong một số bối cảnh) để hướng dẫn lựa chọn miễn dịch trị liệu ở HCC giai đoạn sớm; vì vậy, các nghiên cứu phụ về dấu ấn sinh học là ưu tiên cấp bách.

Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai
– Xác thực ctDNA và các xét nghiệm MRD khác như yếu tố dự báo tái phát và như công cụ tuyển chọn hoặc phân tầng.
– Các thử nghiệm tiến cứu đánh giá thời gian điều trị toàn thân chu phẫu ngắn hơn so với dài hơn và thời điểm tối ưu của phẫu thuật sau điều trị tân bổ trợ.
– Các nghiên cứu dành riêng cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan (Child-Pugh B) và những người có căn nguyên không do virus (ví dụ, NASH), những người có thể đáp ứng khác nhau với miễn dịch trị liệu.

Hàm ý thực hành cho bác sĩ lâm sàng và nhà thiết kế thử nghiệm

– Nếu lên kế hoạch một thử nghiệm chu phẫu hoặc phối hợp tại chỗ-vùng + toàn thân, nhà nghiên cứu nên:
– Xác định một quần thể hẹp, nguy cơ cao để bảo toàn tỷ lệ biến cố;
– Lựa chọn tiêu chí và phương pháp phân tích (RMST cho EFS 2 năm, alpha-recycling cho nhiều tiêu chí chính) phù hợp với động học biến cố dự kiến;
– Xác định trước các quy tắc ghép gan và tiêu chí dừng an toàn, đặc biệt khi sử dụng miễn dịch trị liệu;
– Thiết lập bắt buộc thu thập mẫu sinh học cho MRD và các nghiên cứu tương quan miễn dịch.

Ca lâm sàng: Áp dụng đồng thuận
– Bệnh nhân: Michael, 62 tuổi, xơ gan Child-Pugh A do viêm gan C, HCC đơn độc 6,5 cm ở thùy phải trên MRI với đặc điểm hình ảnh gợi ý xâm nhập vi mạch. Ông được phẫu thuật cắt gan với bờ cắt đại thể sạch nhưng được đánh giá là nguy cơ tái phát cao.
– Đồng thuận sẽ hướng dẫn tiêu chí phù hợp với thử nghiệm như thế nào: Michael là ứng viên phù hợp cho thử nghiệm bổ trợ chu phẫu tuyển bệnh nhân đã cắt u nguy cơ cao. Thử nghiệm nhiều khả năng sẽ ngẫu nhiên hóa ông vào điều trị toàn thân bổ trợ so với theo dõi, sử dụng EFS 2 năm làm tiêu chí chính được phân tích bằng RMST, thu thập huyết tương nối tiếp để phân tích ctDNA, và theo dõi chặt chẽ chức năng gan cũng như độc tính liên quan miễn dịch.

Tài liệu tham khảo

– Yarchoan M, Llovet JM, Kelley RK, Finn R, Parikh ND, Tabrizian P, Burgoyne AM, Agopian VG, Sanford NN, Tran Cao HS, Padia SA, Vogel A, Lewandowski RJ, Kirema GR, Lin R, Mehta N, Sapisochin G, Yopp A, Villanueva A, Halazun K, Pinato DJ, Kim E, Heimbach JK, Pillai A, Salem R, El-Khoueiry A, Singal AG. Expert consensus on clinical trials for use of systemic therapy in patients with hepatocellular carcinoma undergoing surgical and locoregional therapies. Gut. 2026 Sep 24. PMID: 42785981.
– Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894–1905.
– Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: REFLECT trial. Lancet. 2018;391:1163–1173.
– Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. (EASL/AASLD practice guidelines and BCLC strategy papers are relevant background.)
– Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy update: Treatment allocation and sequencing in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022; (BCLC strategy updates emphasize individualized treatment and sequence planning.)
– Previous adjuvant experience: the STORM trial (sorafenib adjuvant) and other negative adjuvant trials underscore the need for focused perioperative trial design.

Lưu ý: Bài đồng thuận trên Gut 2026 là nguồn chính của các khuyến nghị được tóm tắt ở đây. Khi các thử nghiệm hoặc hướng dẫn cụ thể được trích dẫn làm bối cảnh, độc giả nên tham khảo ấn phẩm gốc (ví dụ, IMbrave150 NEJM 2020; REFLECT Lancet 2018) để có dữ liệu chi tiết về hiệu quả và an toàn.

Kết luận

HCC-Live Consensus cung cấp hướng dẫn thực tiễn, có thể hành động, nhằm nâng cao độ chặt chẽ và tác động lâm sàng của các thử nghiệm đánh giá điều trị toàn thân ở bệnh nhân HCC trải qua phẫu thuật cắt bỏ hoặc điều trị tại chỗ-vùng. Thông điệp cốt lõi là tính nhất quán và tập trung: tuyển đúng bệnh nhân, lựa chọn các nhánh đối chứng hiện đại và có ý nghĩa, sử dụng tiêu chí đánh giá và công cụ thống kê phù hợp với kỷ nguyên miễn dịch trị liệu, đồng thời tích hợp khoa học chuyển dịch để các thử nghiệm tương lai có thể được nhắm đích tốt hơn. Việc triển khai các khuyến nghị này được kỳ vọng sẽ đẩy nhanh việc tạo ra bằng chứng tin cậy, giúp chuyển các chiến lược toàn thân đầy hứa hẹn một cách an toàn vào các lộ trình điều trị mang mục tiêu triệt căn cho bệnh nhân HCC.