Nhấn mạnh
- Xịt mũi esketamine đơn độc giảm đáng kể các triệu chứng trầm cảm ở người lớn mắc trầm cảm kháng trị (TRD).
- Cả liều 56 mg và 84 mg của esketamine đều thể hiện hiệu quả chống trầm cảm nhanh chóng (trong vòng 24 giờ) và kéo dài trong 4 tuần.
- Các tác dụng phụ như buồn nôn, phân ly, chóng mặt và đau đầu là phổ biến nhưng có thể quản lý được.
- Đơn trị liệu esketamine có thể cung cấp một lựa chọn cho bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm uống.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Rối loạn trầm cảm lớn (MDD) ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật. Mặc dù có nhiều lựa chọn thuốc chống trầm cảm, khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng đủ, tạo thành trầm cảm kháng trị (TRD). TRD liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh cao, suy giảm chức năng và tăng nguy cơ tự tử. Hiện tại, xịt mũi esketamine đã được phê duyệt làm liệu pháp hỗ trợ cùng với thuốc chống trầm cảm uống cho TRD. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân ngừng các liệu pháp tiêu chuẩn do tác dụng phụ hoặc thiếu hiệu quả, làm nổi bật nhu cầu chưa được đáp ứng về các chiến lược điều trị thay thế. Nghiên cứu này giải quyết vấn đề liệu xịt mũi esketamine đơn độc, không kèm theo thuốc chống trầm cảm uống, có thể giảm hiệu quả các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân TRD, có thể mở rộng các lựa chọn điều trị.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi giai đoạn 4 này được thực hiện tại 51 trung tâm ngoại trú ở Hoa Kỳ từ tháng 11 năm 2020 đến tháng 1 năm 2024. Người tham gia đủ điều kiện là người lớn được chẩn đoán mắc rối loạn trầm cảm lớn theo tiêu chuẩn DSM-5, không có đặc điểm tâm thần phân liệt, và có đáp ứng không đầy đủ (≤25% cải thiện) đối với ít nhất hai thuốc chống trầm cảm uống trong đợt hiện tại. Người tham gia trải qua thời kỳ rửa thuốc chống trầm cảm ít nhất hai tuần trước khi ngẫu nhiên hóa.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1:2 để nhận liều cố định xịt mũi esketamine 56 mg hoặc 84 mg, hoặc giả dược phù hợp, được sử dụng hai lần mỗi tuần trong 4 tuần. Điểm cuối hiệu quả chính là sự thay đổi điểm thang đo trầm cảm Montgomery-Åsberg (MADRS) từ cơ bản đến ngày 28. Điểm cuối phụ quan trọng là sự thay đổi sau 24 giờ liều đầu tiên (ngày 2). Phân tích thống kê sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp với các phép đo lặp lại.
Kết quả chính
Tổng cộng 378 người tham gia nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu (esketamine 56 mg: n=86; esketamine 84 mg: n=95; giả dược: n=197). Nhóm có độ tuổi trung bình 45.4 tuổi, 61.1% là nữ, và có điểm MADRS cơ bản trung bình nghiêm trọng là 37.3.
Đến ngày 28, người nhận esketamine có sự cải thiện đáng kể so với giả dược với sự giảm điểm MADRS trung bình tối thiểu là -5.1 (56 mg) và -6.8 (84 mg), cả hai p<0.001. Kích thước hiệu ứng từ vừa phải đến lớn (0.48 cho 56 mg và 0.63 cho 84 mg), phản ánh lợi ích lâm sàng có ý nghĩa. Hiệu quả chống trầm cảm nhanh chóng được thể hiện sau 24 giờ liều đầu tiên, với sự giảm MADRS là -3.8 (56 mg, p=0.004) và -3.4 (84 mg, p=0.006).
Các tác dụng phụ phù hợp với hồ sơ đã biết của esketamine. Các tác dụng phụ xuất hiện thường xuyên nhất bao gồm buồn nôn (24.8%), phân ly (24.3%), chóng mặt (21.7%) và đau đầu (19.0%). Những sự kiện này nói chung là nhẹ đến vừa và tạm thời. Không có tín hiệu an toàn mới xuất hiện trong quá trình nghiên cứu.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu hiện tại cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng esketamine dùng đơn độc có thể gây ra hiệu quả chống trầm cảm nhanh chóng và mạnh mẽ ở nhóm bệnh nhân TRD trầm cảm nghiêm trọng. Kích thước hiệu ứng từ vừa phải đến lớn được quan sát thấy nhấn mạnh ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt là đối với nhu cầu chưa được đáp ứng trong nhóm bệnh nhân này. Sự khởi phát nhanh chóng sau 24 giờ liều đầu tiên phù hợp với động học dược lý của esketamine nhắm mục tiêu vào truyền dẫn glutamate, trái ngược với các phản ứng chậm đặc trưng của các thuốc chống trầm cảm truyền thống monoaminergic.
Tuy nhiên, cần thận trọng. Thời gian điều trị tương đối ngắn (4 tuần) hạn chế hiểu biết về hiệu quả và an toàn lâu dài của đơn trị liệu esketamine. Ngoài ra, mặc dù các tác dụng phụ có thể quản lý được, các triệu chứng phân ly vẫn là một cân nhắc lâm sàng cần theo dõi. Các nghiên cứu tiếp theo đánh giá liệu pháp duy trì, ngăn ngừa tái phát và các nhóm bệnh nhân rộng hơn sẽ rất quan trọng để xác định vai trò tối ưu của esketamine.
Các hướng dẫn hiện tại về TRD chủ yếu khuyến nghị esketamine làm liệu pháp hỗ trợ; nghiên cứu này thách thức quan điểm đó và có thể thúc đẩy việc sửa đổi để bao gồm các lựa chọn đơn trị liệu. Cơ chế hoạt động, kháng NMDA của esketamine và các tác động đến tính linh hoạt synap, cung cấp một lý do sinh học hợp lý cho các lợi ích lâm sàng này độc lập với thuốc chống trầm cảm uống.
Kết luận
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 4 này chứng minh rằng đơn trị liệu xịt mũi esketamine là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả cho người lớn mắc trầm cảm kháng trị. Nó đạt được sự giảm đáng kể và nhanh chóng các triệu chứng trầm cảm vào ngày 2 và duy trì hiệu quả qua 4 tuần. Kết quả cho thấy rằng đơn trị liệu esketamine giải quyết một khoảng cách lâm sàng quan trọng cho bệnh nhân không thể hoặc không muốn dung nạp thuốc chống trầm cảm uống do vấn đề hiệu quả hoặc dung nạp. Việc tích hợp phương pháp điều trị này có thể nâng cao đáng kể các lựa chọn điều trị và cá nhân hóa chăm sóc trong TRD.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các kết quả dài hạn, hiệu quả thực tế và sắp xếp với các liệu pháp khác. Tuy nhiên, nghiên cứu này đánh dấu một bước tiến quan trọng hướng tới quản lý đa dạng và lấy bệnh nhân làm trung tâm cho trầm cảm kháng trị.
Tài liệu tham khảo
Janik A, Qiu X, Lane R, Popova V, Drevets WC, Canuso CM, Macaluso M, Mattingly GW, Shelton RC, Zajecka JM, Fu DJ. Đơn trị liệu Esketamine cho người lớn mắc trầm cảm kháng trị: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 1;82(9):877-887. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317. PMID:40601310; PMCID:PMC12224050.
Kaufman J, Charney DS. Trầm cảm kháng trị: Các vấn đề lâm sàng và hướng mới. Depress Anxiety. 2018;35(10):903-915. doi:10.1002/da.22759.
FDA. Thông tin chỉ định sử dụng Spravato (esketamine) xịt mũi. 2024. Truy cập tháng 7 năm 2024. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/208236s011lbl.pdf
Đăng ký thử nghiệm
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04599855.