Thử nghiệm ENHANCE-3: Đánh giá việc thêm Magrolimab vào Venetoclax và Azacitidine trong AML chưa điều trị không phù hợp với hóa trị liệu cường độ cao

Nhấn mạnh

• Thử nghiệm ENHANCE-3 đánh giá việc thêm magrolimab, một kháng thể chặn CD47, vào venetoclax và azacitidine ở bệnh nhân AML mới được chẩn đoán không phù hợp với hóa trị liệu cường độ cao.
• Thử nghiệm bị ngừng sớm do vô ích; magrolimab không cải thiện thời gian sống còn tổng thể hoặc tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn so với nhóm đối chứng.
• Các sự cố bất lợi nghiêm trọng tăng lên khi sử dụng magrolimab, chủ yếu là nhiễm trùng cấp độ 5 và biến chứng hô hấp.
• Kết quả nhấn mạnh những thách thức tiếp tục trong việc cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân AML không đủ điều kiện để điều trị cường độ cao.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý

Bệnh bạch cầu cấp tính tủy (AML) là một bệnh ác tính máu đa dạng, đặc trưng bởi sự phát triển không kiểm soát của tiền thân tủy dẫn đến suy giảm chức năng tạo máu. Hóa trị liệu cường độ cao (IC) vẫn là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân đủ điều kiện, nhưng một phần đáng kể bệnh nhân—thường là người già hoặc có bệnh nền—được coi là không phù hợp với các phác đồ điều trị cường độ cao. Nhóm bệnh nhân này có tiên lượng kém do thiếu các phương pháp điều trị hiệu quả và tăng nhạy cảm với độc tính liên quan đến điều trị.

Venetoclax, một chất ức chế chọn lọc BCL-2, kết hợp với các tác nhân giảm methylation như azacitidine, đã thay đổi cách tiếp cận điều trị cho bệnh nhân AML già hoặc không phù hợp bằng cách đạt được tỷ lệ đáp ứng tốt hơn và thời gian sống còn cải thiện so với việc sử dụng azacitidine đơn thuần. Tuy nhiên, kết quả vẫn chưa tối ưu với tỷ lệ tái phát đáng kể. Magrolimab là một kháng thể đơn dòng người nhắm vào CD47, một tín hiệu “không ăn” được biểu hiện quá mức trên tế bào AML, ức chế quá trình phagocytosis do đại thực bào. Cơ sở lý luận tiền lâm sàng cho rằng việc phá vỡ tương tác CD47–SIRPα có thể tăng cường khả năng loại bỏ tế bào bạch cầu và cải thiện hiệu quả của phác đồ venetoclax-azacitidine.

Gánh nặng của AML ở bệnh nhân già và yếu với lựa chọn điều trị hạn chế tạo ra nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các phác đồ kết hợp mới, dễ chịu và hiệu quả. Thử nghiệm giai đoạn 3 ENHANCE-3 được khởi xướng để đánh giá việc thêm magrolimab vào venetoclax và azacitidine có cải thiện kết quả lâm sàng ở bệnh nhân AML chưa điều trị không phù hợp với hóa trị liệu cường độ cao hay không.

Thiết kế nghiên cứu

ENHANCE-3 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược giai đoạn 3 tuyển chọn người lớn mắc AML mới được chẩn đoán, được coi là không phù hợp với IC dựa trên các tiêu chí đã được thiết lập, bao gồm tuổi, trạng thái hoạt động và bệnh nền. Tổng cộng 378 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận phác đồ ba thuốc bao gồm magrolimab cộng với venetoclax và azacitidine (nhóm magrolimab) hoặc giả dược cộng với venetoclax và azacitidine (nhóm đối chứng).

Cách dùng can thiệp như sau: magrolimab được tiêm tĩnh mạch liều 1 mg/kg vào ngày 1 và 4, 15 mg/kg vào ngày 8, 30 mg/kg vào ngày 11 và 15 trong chu kỳ 1, sau đó hàng tuần trong 5 tuần và sau đó mỗi hai tuần một lần. Venetoclax được uống đường miệng với liều tăng dần (100 mg ngày 1, 200 mg ngày 2) sau đó 400 mg mỗi ngày từ ngày 3, và azacitidine được tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch liều 75 mg/m2 vào ngày 1-7 của mỗi chu kỳ 28 ngày.

Điểm cuối chính là thời gian sống còn tổng thể (OS). Các điểm cuối phụ quan trọng bao gồm tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc CR với hồi phục huyết học không hoàn toàn (CRi) trong 6 chu kỳ đầu, thời gian kéo dài đáp ứng và hồ sơ an toàn.

Kết quả chính

Tại phân tích giữa kỳ đã lên kế hoạch trước, thử nghiệm bị ngừng sớm do không có lợi ích về thời gian sống còn khi thêm magrolimab. Phân tích cuối cùng bao gồm 378 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa với thời gian theo dõi trung bình 7,6 tháng cho nhóm magrolimab và 7,4 tháng cho nhóm đối chứng.

Thời gian sống còn trung bình là 10,7 tháng trong nhóm chứa magrolimab so với 14,1 tháng trong nhóm giả dược. Điều này tương đương với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 1,178 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0,848–1,637), chỉ ra không có lợi ích về thời gian sống còn có ý nghĩa thống kê; thực tế, xu hướng không có ý nghĩa thống kê lại ủng hộ nhóm đối chứng.

Tỷ lệ đáp ứng trong 6 chu kỳ đầu cho thấy sự khác biệt nhẹ—tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 41,3% cho magrolimab cộng với venetoclax và azacitidine so với 46,0% cho nhóm đối chứng. Những sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, chỉ ra không có cải thiện trong việc gây ra đáp ứng hoàn toàn khi thêm magrolimab.

Quan trọng hơn, hồ sơ an toàn cho thấy tỷ lệ các sự cố bất lợi nghiêm trọng cao hơn trong nhóm magrolimab (19,0%) so với nhóm đối chứng (11,4%). Các sự cố nghiêm trọng chủ yếu là do nhiễm trùng cấp độ 5 (11,1% so với 6,5%) và biến chứng hô hấp (2,6% so với 0%). Mặc dù tỷ lệ nhiễm trùng tổng thể, sốt do bạch cầu trung tính thấp và bạch cầu trung tính thấp là tương đương giữa các nhóm, điều này cho thấy mức độ nghiêm trọng tăng lên thay vì tần suất.

Những kết quả này cho thấy việc thêm magrolimab vào venetoclax và azacitidine không mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể nhưng tăng nguy cơ các sự cố bất lợi nghiêm trọng trong nhóm bệnh nhân này.

Bình luận chuyên gia

Kết quả tiêu cực của thử nghiệm ENHANCE-3 minh họa sự phức tạp của việc cải thiện kết quả điều trị ở bệnh nhân AML không phù hợp với hóa trị liệu cường độ cao. Mặc dù cơ sở sinh học cho việc nhắm mục tiêu CD47 rất thuyết phục, nhưng sự cộng hưởng dự kiến với venetoclax và azacitidine không chuyển hóa thành lợi ích về thời gian sống còn.

Các giải thích có thể bao gồm bản chất miễn dịch suy giảm và yếu của nhóm bệnh nhân AML này, có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng khi tiếp xúc với điều trị miễn dịch bổ sung. Ngoài ra, việc lựa chọn bệnh nhân tối ưu và các dấu hiệu sinh học dự đoán đáp ứng với magrolimab vẫn chưa rõ ràng, có thể làm loãng hiệu quả đo được trong một nhóm bệnh nhân không được chọn lọc.

Tăng tỷ lệ các sự cố nhiễm trùng và biến chứng hô hấp nghiêm trọng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá kỹ lưỡng hồ sơ an toàn khi thêm các tác nhân mới vào các phác đồ điều trị đã được xác định, đặc biệt là ở bệnh nhân dễ tổn thương.

Các nghiên cứu đang diễn ra và trong tương lai có thể tập trung vào việc xác định các nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc chặn CD47, khám phá các đối tác kết hợp thay thế hoặc tinh chỉnh chiến lược liều để giảm độc tính.

Kết luận

Tóm lại, thử nghiệm giai đoạn 3 ENHANCE-3 đã chứng minh rằng việc thêm magrolimab vào phác đồ điều trị hiện tại bằng venetoclax và azacitidine không cải thiện thời gian sống còn tổng thể hoặc tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở bệnh nhân AML mới được chẩn đoán không phù hợp với hóa trị liệu cường độ cao. Hơn nữa, sự kết hợp này tăng tỷ lệ các sự cố bất lợi nghiêm trọng, đặc biệt là nhiễm trùng và biến chứng hô hấp.

Những kết quả này nhấn mạnh những thách thức liên tục trong việc phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn cho nhóm bệnh nhân AML có nguy cơ cao. Kết quả nhấn mạnh tầm quan trọng của các nghiên cứu ngẫu nhiên nghiêm ngặt để xác thực các khái niệm điều trị mới và cảnh báo không nên đưa ra các tín hiệu tích cực từ các thử nghiệm giai đoạn đầu mà không có dữ liệu hiệu quả và an toàn chắc chắn.

Các nghiên cứu tiếp theo cần thiết để khám phá các hướng điều trị thay thế, cải thiện phân loại bệnh nhân và nâng cao chăm sóc hỗ trợ để tối ưu hóa kết quả cho bệnh nhân AML không thể chịu đựng hóa trị liệu cường độ cao.

Tài liệu tham khảo

1. Daver N, Vyas P, Huls G, et al. The ENHANCE-3 study: venetoclax and azacitidine plus magrolimab or placebo for untreated AML unfit for intensive therapy. Blood. 2025 Jul 31;146(5):601-611. doi: 10.1182/blood.2024027506. PMID: 40233321.

2. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.

3. Advani R, Flinn IW, Popplewell L, et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2018;379(18):1711-1721.