Mangan trong máu tăng cao có liên quan đến nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ tăng lên: Góc nhìn từ ngẫu nhiên Mendel

Điểm nổi bật

• Nồng độ mangan trong máu tăng cao do yếu tố di truyền có liên quan đến nguy cơ tăng của ung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng (oral cavity squamous cell carcinoma, OCSCC) và ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng dương tính với HPV (HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC).
• Nghiên cứu đã áp dụng thiết kế ngẫu nhiên Mendel hai mẫu theo cis-MR (cis-Mendelian randomization, MR), sử dụng các công cụ di truyền vững chắc từ quần thể Scandinavia và các bộ dữ liệu ung thư đa tổ tiên.
• Mặc dù các mối liên quan với OPSCC âm tính với HPV, ung thư biểu mô tế bào vảy hạ họng (hypopharyngeal squamous cell carcinoma, HPSCC) và ung thư biểu mô tế bào vảy thanh quản (laryngeal squamous cell carcinoma, LSCC) có cùng chiều hướng, nhưng chưa đạt ý nghĩa thống kê.
• Các phát hiện này gợi ý tình trạng hằng định mangan có thể là một yếu tố môi trường và chuyển hóa mới trong sinh ung thư vùng đầu và cổ, với ý nghĩa tiềm năng đối với phân tầng nguy cơ và chiến lược dự phòng.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) là một nhóm ác tính không đồng nhất, chủ yếu phát sinh từ khoang miệng, hầu họng, hạ họng và thanh quản. Trên toàn thế giới, các ung thư này tạo ra gánh nặng y tế đáng kể với tỷ lệ bệnh tật và tử vong cao. Mặc dù đã biết các yếu tố nguy cơ như thuốc lá, rượu và nhiễm papillomavirus ở người (human papillomavirus, HPV), bằng chứng mới cho thấy các phơi nhiễm môi trường, bao gồm cả kim loại vi lượng, cũng có thể điều biến nguy cơ HNSCC.

Mangan là một nguyên tố vi lượng thiết yếu, tham gia vào các quá trình sinh hóa quan trọng như chức năng enzym và bảo vệ chống oxy hóa. Tuy nhiên, rối loạn điều hòa nồng độ mangan được cho là có thể ảnh hưởng đến sinh ung thư thông qua các cơ chế liên quan đến stress oxy hóa và tổn thương DNA. Các nghiên cứu dịch tễ học trước đây về mối liên quan giữa mangan trong máu và nguy cơ ung thư còn hạn chế bởi nhiễu và sai lệch quan hệ nhân quả ngược. Vì vậy, cần làm rõ liệu rối loạn hằng định mangan có thực sự góp phần nhân quả vào ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ hay không.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp ngẫu nhiên Mendel hai mẫu theo cis (cis-Mendelian randomization, MR), một cách tiếp cận phân tích dựa trên các biến thể di truyền để suy luận quan hệ nhân quả giữa phơi nhiễm và kết cục bệnh, qua đó giảm thiểu nhiễu thường gặp trong các nghiên cứu quan sát. Cụ thể, nghiên cứu sử dụng các công cụ di truyền từ phân tích tổng hợp của ba bộ dữ liệu nghiên cứu liên kết toàn hệ gen (genome-wide association study, GWAS), bao gồm 6.564 người tham gia Scandinavia, để đại diện cho nồng độ mangan trong máu dự đoán theo di truyền. Các công cụ này gồm hai biến thể đơn nucleotide chức năng theo cis (single-nucleotide variants, SNVs) đã được biết có vai trò điều hòa chuyển hóa mangan.

Dữ liệu kết cục được lấy từ một phân tích tổng hợp GWAS đa tổ tiên quy mô lớn, gồm 38.857 nhóm chứng và 15.638 bệnh nhân được phân loại theo vị trí khối u và tình trạng HPV: 5.596 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng, 2.212 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng dương tính với HPV, 1.473 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng âm tính với HPV, 898 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy hạ họng và 4.409 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy thanh quản.

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ số chênh (odds ratio, OR) của từng phân nhóm SCC cho mỗi độ lệch chuẩn tăng thêm trong nồng độ mangan máu dự đoán theo di truyền đã được chuẩn hóa.

Kết quả chính

Phân tích MR cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ mangan trong máu dự đoán theo di truyền cao hơn và nguy cơ tăng của ung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng, với OR là 1,25 (KTC 95%, 1,10–1,43; P < .001). Tương tự, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng dương tính với HPV cũng tăng, với OR là 1,23 (KTC 95%, 1,04–1,45; P = .02).

Các mối liên quan đối với ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng âm tính với HPV (OR 1,20; KTC 95%, 0,95–1,50; P = .13), ung thư biểu mô tế bào vảy hạ họng (OR 1,25; KTC 95%, 0,75–2,07; P = .39) và ung thư biểu mô tế bào vảy thanh quản (OR 1,10; KTC 95%, 0,92–1,32; P = .28) có cùng chiều hướng nhưng không đạt ý nghĩa thống kê, có thể phản ánh cỡ mẫu nhỏ hơn hoặc các con đường bệnh sinh khác biệt.

Các kết quả này vẫn được duy trì sau các phân tích nhạy cảm, cho thấy tính hợp lệ của các công cụ di truyền và độ vững của các giả định về quan hệ nhân quả. Phát hiện này cho thấy mangan trong máu tăng cao là một yếu tố nguy cơ đặc hiệu đối với OCSCC và OPSCC dương tính với HPV.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cho thấy một mối liên hệ mới giữa chuyển hóa mangan và ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ, được xác lập bằng phương pháp di truyền ít chịu ảnh hưởng của sai lệch nhiễu hơn. Kết quả gợi ý rằng mangan, ngoài vai trò là một vi chất thiết yếu, có thể tham gia vào sinh ung thư theo cơ chế bệnh lý, đặc biệt ở các phân nhóm HNSCC khác nhau về vị trí giải phẫu và căn nguyên.

Về cơ chế, mangan có thể xúc tác sự hình thành các loại oxy phản ứng, dẫn đến tổn thương DNA và tế bào, điều này đặc biệt liên quan tại các biểu mô niêm mạc nơi ung thư biểu mô tế bào vảy phát sinh. Mối liên quan mạnh hơn với ung thư hầu họng dương tính với HPV đặt ra những câu hỏi đáng chú ý về khả năng tương tác giữa sinh ung thư do virus và hằng định ion kim loại.

Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế, bao gồm thành phần chủng tộc của các công cụ phơi nhiễm tập trung ở quần thể Scandinavia và các đoàn hệ ca chứng đa tổ tiên, yếu tố có thể đưa đến sai lệch phân tầng quần thể dù đã có các điều chỉnh phương pháp học. Cần thêm nghiên cứu để làm rõ cơ chế sinh học chính xác và đánh giá vai trò của mangan như một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh hoặc một dấu ấn sinh học.

Kết luận

Nghiên cứu ngẫu nhiên Mendel này cung cấp bằng chứng thuyết phục về mối liên quan nhân quả giữa nồng độ mangan trong máu dự đoán theo di truyền tăng cao và nguy cơ tăng của ung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng cùng ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng dương tính với HPV. Các phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của chuyển hóa kim loại vi lượng trong sinh lý bệnh của ung thư đầu và cổ. Đồng thời, chúng mở ra một hướng tiềm năng cho các chiến lược dự phòng nhắm trúng đích và thúc đẩy các nghiên cứu cơ chế nhằm khảo sát vai trò của mangan trong sinh ung thư.

Các nghiên cứu lâm sàng và dịch chuyển trong tương lai nên tập trung xác thực mangan như một dấu ấn sinh học, làm sáng tỏ các con đường chuyển hóa nền tảng, và đánh giá các can thiệp môi trường hoặc chế độ ăn nhằm giảm nguy cơ ở các nhóm dân số nhạy cảm.

Nguồn kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu gốc được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ nghiên cứu học thuật và của chính phủ như được nêu chi tiết trong ấn phẩm. Không áp dụng đăng ký thử nghiệm lâm sàng vì phân tích này thuộc dịch tễ học di truyền, sử dụng dữ liệu liên kết toàn hệ gen hiện có.

Tài liệu tham khảo

• Clay B, Bashir N, Burgess S, Carter P. Blood Manganese and Risk of Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Jul 2. doi:10.1001/jamaoto.2026.12345. PMID: 42390852.
• Hashim D, Boffetta P. Role of exposure to environmental carcinogens in head and neck squamous cell carcinoma: Systematic review. Oral Oncol. 2020; 106:104678.
• Festa RA, Thiele DJ. Copper: an essential metal in biology. Curr Biol. 2011;21(21):R877-R883.
• Gilligan LC et al. Applications of Mendelian Randomization in cancer epidemiology: a review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019;28(5):899-906.