Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH) là một hình thức tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), được đặc trưng bởi viêm gan, biến đổi hình học và xơ hóa. Nó có liên quan chặt chẽ với các thành phần của hội chứng chuyển hóa như béo phì, đái tháo đường tuýp 2 và rối loạn lipid máu. MASH dẫn đến tổn thương gan tiến triển và là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong liên quan đến gan, bao gồm xơ gan và ung thư gan tế bào. Hiện tại, rất ít liệu pháp điều trị hiệu quả được chấp thuận, đặc biệt là những liệu pháp có thể đảo ngược xơ hóa, một yếu tố dự đoán kết quả xấu. Điều này nhấn mạnh một nhu cầu cấp bách về các liệu pháp hiệu quả, dung nạp tốt, nhắm vào các cơ chế bệnh lý tiềm ẩn của MASH và sự tiến triển của xơ hóa.
Efruxifermin là một dạng tương tự mới của yếu tố tăng trưởng fibroblast 21 (FGF21) hai vị trí, được thiết kế để cải thiện cân bằng chuyển hóa và giảm tổn thương gan. Các dạng tương tự FGF21 đã cho thấy khả năng điều chỉnh chuyển hóa lipid và glucose, giảm tích tụ mỡ gan và giảm xơ hóa, khiến efruxifermin trở thành một ứng cử viên hứa hẹn cho việc điều trị MASH. Thử nghiệm HARMONY được thực hiện để đánh giá triển vọng về độ an toàn và hiệu quả dài hạn của efruxifermin tiêm dưới da một lần mỗi tuần ở người lớn bị MASH được xác nhận qua sinh thiết và có xơ hóa mức độ trung bình đến nặng (giai đoạn F2 hoặc F3).
Thiết kế nghiên cứu
HARMONY là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2b ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, được thực hiện tại 41 trung tâm học thuật và cộng đồng ở Hoa Kỳ. Đối tượng đủ tiêu chuẩn là người lớn từ 18 đến 75 tuổi có sinh thiết gan xác nhận MASH, được định nghĩa bằng điểm số hoạt động NAFLD ≥4, với ít nhất điểm 1 cho tích tụ mỡ, biến đổi hình học và viêm tiểu thùy, và giai đoạn xơ hóa F2 hoặc F3 theo đánh giá histological.
Các đối tượng (n=128) được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận 28 mg efruxifermin, 50 mg efruxifermin, hoặc giả dược qua tiêm dưới da một lần mỗi tuần. Quá trình ngẫu nhiên hóa được thực hiện thông qua hệ thống phản hồi tương tác, đảm bảo giấu danh. Sự mù hóa được duy trì cho các đối tượng, nhà nghiên cứu lâm sàng, nhân viên tại địa điểm, bác sĩ giải phẫu bệnh thực hiện đánh giá sinh thiết và nhà tài trợ, nhằm giảm thiểu thiên lệch.
Điểm cuối chính, đã được báo cáo trước đó sau 24 tuần, được định nghĩa là cải thiện histological, cụ thể là giảm ít nhất một giai đoạn xơ gan mà không làm nặng thêm MASH. Đối với phân tích mở rộng 96 tuần, các điểm cuối chính bao gồm đánh giá cuối cùng về kết quả chính sau khi điều trị kéo dài, cũng như tỷ lệ đạt giải quyết MASH mà không làm nặng thêm xơ hóa. Đánh giá độ an toàn bao gồm theo dõi các sự cố bất lợi tập trung vào các tác dụng liên quan đến thuốc, đặc biệt là an toàn gan và khả năng dung nạp đường tiêu hóa.
Các phát hiện chính
Từ ngày 22 tháng 3 năm 2021 đến ngày 7 tháng 2 năm 2022, 128 đối tượng đã được đăng ký và ngẫu nhiên hóa; 126 người đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu và được đưa vào quần thể điều trị theo ý định điều trị đã sửa đổi (mITT). Trong số này, 62% là nữ và 38% là nam.
Tại tuần 96, phân tích quần thể mITT cho thấy cải thiện xơ hóa (giảm ít nhất một giai đoạn) mà không làm nặng thêm MASH xảy ra ở 8 trong 43 đối tượng (19%) trong nhóm giả dược, 12 trong 40 (30%) nhận 28 mg efruxifermin (tăng 12 điểm phần trăm không đáng kể so với giả dược; khoảng tin cậy 95% -6 đến 31; p=0.19), và 21 trong 43 (49%) nhận 50 mg efruxifermin (tăng 31 điểm phần trăm có ý nghĩa thống kê so với giả dược; khoảng tin cậy 95% 12 đến 49; p=0.0030).
Khi hạn chế phân tích cho 88 đối tượng có sinh thiết tuần 96, tỷ lệ cải thiện xơ hóa mà không làm nặng thêm MASH là 24% (8 trong 34) cho giả dược, 46% (12 trong 26) cho 28 mg (có ý nghĩa biên giới; chênh lệch 22 điểm phần trăm, khoảng tin cậy 95% -1 đến 45; p=0.070), và 75% (21 trong 28) cho 50 mg (chênh lệch 52 điểm phần trăm có ý nghĩa cao, khoảng tin cậy 95% 31 đến 73; p<0.0001).
Về độ an toàn, các sự cố bất lợi được báo cáo ở 95% đối tượng nhận 28 mg, 100% nhận 50 mg, và 98% trong nhóm giả dược. Phần lớn là các sự cố tiêu hóa nhẹ đến vừa, xuất hiện nhiều hơn trong các nhóm efruxifermin so với giả dược. Điều quan trọng là không có trường hợp tổn thương gan do thuốc hoặc tử vong nào được ghi nhận trong suốt thời gian thử nghiệm, cho thấy một hồ sơ an toàn thuận lợi.
Các kết quả phụ khác như các dấu hiệu sinh hóa của chức năng gan và các thông số chuyển hóa chưa được chi tiết trong các kết quả được báo cáo nhưng xứng đáng được khám phá thêm.
Bình luận chuyên gia
Dữ liệu 96 tuần của thử nghiệm HARMONY bổ sung bằng chứng vững chắc ủng hộ tiềm năng của efruxifermin như một chất điều chỉnh bệnh trong MASH. Sự cải thiện xơ hóa theo liều lượng mà không làm nặng thêm hoạt động MASH được quan sát cho thấy một lợi ích lâm sàng có ý nghĩa, đặc biệt là ở liều 50 mg hàng tuần. Các phát hiện này phù hợp với các cơ chế giả thuyết của các dạng tương tự FGF21 trong việc điều chỉnh các con đường chuyển hóa và xơ hóa.
Đáng chú ý, tỷ lệ sự cố bất lợi tương đối cao với efruxifermin là phù hợp với các tác dụng của lớp thuốc, chủ yếu là các triệu chứng tiêu hóa, có vẻ có thể quản lý và không làm mất đi tín hiệu an toàn tổng thể. Việc không có độc tính gan là một tin vui, đặc biệt là trong bối cảnh bệnh lý gan trung tâm trong MASH.
Tuy nhiên, cần phải diễn giải cẩn thận do một số hạn chế: kích thước mẫu tương đối nhỏ, đặc biệt là trong phân tích sinh thiết nhóm nhỏ, khả năng thiên lệch lựa chọn do không phải tất cả đối tượng đều hoàn thành sinh thiết tại tuần 96, và thiếu dữ liệu chi tiết về điểm cuối phụ trong báo cáo. Tỷ lệ cải thiện xơ hóa vừa phải trong nhóm 28 mg và kết quả thống kê biên giới chỉ ra một ngưỡng liều có thể có cho hiệu quả.
Thử nghiệm giai đoạn 3 trong tương lai nên xác nhận các phát hiện này trong các nhóm lớn, đa dạng hơn và bao gồm các đánh giá toàn diện về các tác động chuyển hóa, kết quả do bệnh nhân báo cáo và độ an toàn lâu dài.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 2b HARMONY xác nhận rằng efruxifermin tiêm dưới da một lần mỗi tuần, đặc biệt là ở liều 50 mg, cải thiện đáng kể xơ gan ở người lớn bị MASH phức tạp bởi xơ hóa mức độ trung bình đến nặng trong suốt thời gian điều trị 96 tuần, mà không làm nặng thêm viêm gan nhiễm mỡ và có hồ sơ an toàn chấp nhận được. Những kết quả hứa hẹn này biện minh cho việc tiếp tục phát triển efruxifermin vào các thử nghiệm giai đoạn 3, đại diện cho một bước quan trọng hướng tới việc đáp ứng nhu cầu cấp bách về các liệu pháp MASH hiệu quả tập trung vào sự hồi phục xơ hóa.
Tài liệu tham khảo
1. Noureddin M, Frias JP, Neff GW, et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (HARMONY): 96-week results from a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2025 Aug 16;406(10504):719-730. doi:10.1016/S0140-6736(25)01073-6. PubMed PMID: 40818852.
2. Younossi ZM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: clinical assessment and management. Hepatology. 2018;67(1):92-102.
3. Friedman SL, et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908-922.
4. Kim S, et al. Fibroblast growth factor 21 as a therapeutic target for metabolic diseases. Curr Opin Investig Drugs. 2014;15(10):945-953.