Những điểm nổi bật
Thử nghiệm IMPROVE xác nhận rằng việc khởi động liệu pháp 1 tháng hàng ngày với rifapentine và isoniazid (1HP) tại bệnh viện không thua kém so với việc khởi động ở ngoại trú đối với người lớn mắc bệnh HIV giai đoạn cuối (AHD) và viêm màng não do nấm Cryptococcus. Việc khởi động tại bệnh viện đạt tỷ lệ thành công 70% về sống sót không mắc bệnh lao và hoàn thành điều trị, so với 62% ở nhóm ngoại trú. Đáng chú ý, tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn ở nhóm nội trú (76% so với 66%), cho thấy can thiệp sớm có thể giảm nguy cơ mất liên lạc. Các hồ sơ an toàn giữa hai chiến lược là tương đương, với tỷ lệ mắc thiếu máu cấp độ 4 thấp hơn được quan sát ở nhóm khởi động tại bệnh viện.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Lao vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật ở người mắc HIV trên toàn thế giới, đặc biệt là ở châu Phi cận Sahara. Đối với cá nhân mắc bệnh HIV giai đoạn cuối (AHD), được định nghĩa bằng số lượng tế bào CD4 dưới 200 tế bào/µL hoặc sự hiện diện của tình trạng lâm sàng giai đoạn 3 hoặc 4 theo WHO, nguy cơ phát triển lao hoạt động là cực kỳ cao. Viêm màng não do nấm Cryptococcus là một trong những nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng nhất ở dân số này, mang lại nguy cơ tử vong sớm cao và độ phức tạp lâm sàng đáng kể.
Trong khi liệu pháp dự phòng lao (TPT) là một trụ cột trong chăm sóc HIV, việc thực hiện nó ở bệnh nhân AHD và nhiễm trùng cơ hội đồng thời đã gặp nhiều khó khăn. Các bác sĩ thường ngần ngại khởi động TPT trong giai đoạn cấp tính của điều trị viêm màng não do nấm Cryptococcus do lo ngại về gánh nặng thuốc, tương tác thuốc-thuốc, độc tính gan tiềm ẩn và nguy cơ Hội chứng Phản ứng Viêm do Tái tổ chức Miễn dịch (IRIS). Tuy nhiên, việc hoãn TPT cho đến giai đoạn ngoại trú thường dẫn đến bỏ lỡ cơ hội, vì nhiều bệnh nhân không trở lại để theo dõi hoặc phát triển lao hoạt động trong khoảng thời gian chờ đợi. Liệu pháp 1HP siêu ngắn—bao gồm 28 ngày dùng hàng ngày rifapentine và isoniazid—đề xuất giải pháp có khả năng biến đổi để tăng tỷ lệ tiếp nhận và hoàn thành so với các liệu pháp truyền thống kéo dài 6-9 tháng.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Thử nghiệm IMPROVE (ISRCTN 18437550) là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, mở nhãn, không thua kém, ngẫu nhiên kiểm soát, được thực hiện tại ba bệnh viện chuyên khoa cấp ba ở Uganda: Bệnh viện Chuyên khoa Quốc gia Mulago, Bệnh viện Chuyên khoa Quốc gia Kiruddu, và Bệnh viện Khu vực Tham khảo Mbarara. Nghiên cứu tuyển chọn người lớn từ 18 tuổi trở lên đang nằm viện với AHD và đang điều trị viêm màng não do nấm Cryptococcus.
Các đối tượng được sàng lọc bệnh lao hoạt động trong quá trình nằm viện. Những người không có bằng chứng mắc bệnh lao hoạt động và đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện—bao gồm các xét nghiệm chức năng gan bình thường và không có viêm gan B hoạt động—được phân ngẫu nhiên (1:1) vào một trong hai chiến lược:
1. Khởi động tại bệnh viện: Bắt đầu liệu pháp 1HP trước khi ra viện.
2. Khởi động ở ngoại trú: Bắt đầu liệu pháp 1HP 6 tuần sau khi chẩn đoán viêm màng não do nấm Cryptococcus.
Liệu pháp 1HP được chuẩn hóa là 28 ngày dùng hàng ngày 600 mg rifapentine cộng 300 mg isoniazid, bổ sung 25 mg pyridoxine để phòng ngừa thần kinh ngoại vi. Không điều chỉnh liều dựa trên cân nặng. Điểm kết thúc chính là sự tổng hợp giữa sống sót không mắc bệnh lao và hoàn thành liệu pháp 1HP sau 18 tuần, với biên độ không thua kém được chỉ định trước là 15 phần trăm. Phân tích được thực hiện dựa trên nguyên tắc điều trị theo ý định.
Các phát hiện chính: Không thua kém và tỷ lệ hoàn thành
Từ tháng 1 năm 2022 đến tháng 11 năm 2024, thử nghiệm sàng lọc 419 người lớn, cuối cùng ngẫu nhiên hóa 205 đối tượng (103 người trong nhóm nội trú và 102 người trong nhóm ngoại trú). Dân số nghiên cứu là 58% nam giới với gánh nặng bệnh tật điển hình của các nhóm AHD ở chăm sóc chuyên khoa.
Trong phân tích điều trị theo ý định được điều chỉnh, nhóm nội trú đạt điểm kết thúc tổng hợp giữa sống sót không mắc bệnh lao và hoàn thành điều trị ở 70% trường hợp (72/103). Trong khi đó, nhóm ngoại trú đạt được điều này ở 62% trường hợp (63/102). Sự khác biệt rủi ro được điều chỉnh là 7.1 phần trăm (90% CI -3.8 đến 17.9), xác nhận thành công không thua kém của việc khởi động tại bệnh viện.
Khi xem xét tỷ lệ hoàn thành liệu pháp 1HP riêng biệt, nhóm nội trú thể hiện lợi thế rõ ràng. Hoàn thành được đạt ở 76% nhóm nội trú so với 66% nhóm ngoại trú (sự khác biệt rủi ro được điều chỉnh theo địa điểm 9.7%, 95% CI -2.4 đến 21.8). Điều này cho thấy môi trường có cấu trúc của bệnh viện và chuyển đổi ngay lập tức vào chăm sóc dự phòng có thể vượt qua các rào cản hậu cần thường cản trở việc khởi động TPT ở ngoại trú.
An toàn và dung nạp
An toàn là mối quan tâm hàng đầu khi giới thiệu liệu pháp dựa trên rifamycin cho bệnh nhân đang sử dụng các liệu pháp kháng nấm và kháng retrovirus phức tạp. Thử nghiệm IMPROVE báo cáo 170 sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc 4 xảy ra ở 48% tổng dân số nghiên cứu. Tỷ lệ cao này phản ánh mức độ nghiêm trọng của HIV giai đoạn cuối và viêm màng não do nấm Cryptococcus hơn là độc tính của liệu pháp 1HP.
Trong số những người dùng ít nhất một liều 1HP, tần suất các sự cố bất lợi chủ yếu tương đương giữa hai nhóm thử nghiệm. Tuy nhiên, có sự khác biệt thống kê đáng kể về tỷ lệ mắc thiếu máu cấp độ 4, xảy ra ở 9% nhóm ngoại trú so với chỉ 2% nhóm nội trú (p=0.045). Kết quả này có phần bất ngờ và có thể cho thấy việc ổn định sức khỏe sớm hơn hoặc theo dõi chặt chẽ hơn trong giai đoạn nội trú mang lại lợi ích bảo vệ, hoặc việc hoãn ở nhóm ngoại trú cho phép suy giảm lâm sàng thêm trước khi bắt đầu TPT.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm IMPROVE cung cấp bằng chứng quan trọng để thay đổi tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân AHD. Trong nhiều năm, cách tiếp cận ‘chờ và xem’ chiếm ưu thế trong thực hành lâm sàng, sợ rằng TPT sớm sẽ làm quá tải bệnh nhân hoặc làm phức tạp việc quản lý viêm màng não do nấm Cryptococcus. Những kết quả này thách thức quan niệm đó, chứng minh rằng chiến lược ‘bệnh viện là nền tảng’ không chỉ khả thi mà còn có thể ưu việt hơn về mặt đảm bảo hoàn thành điều trị.
Từ góc độ cơ chế, việc sử dụng rifapentine (một rifamycin tác dụng kéo dài) trong liệu pháp hàng ngày 1 tháng giảm thời gian phơi nhiễm so với liệu pháp isoniazid đơn thuần truyền thống, có thể hạn chế cửa sổ gây tổn thương gan do thuốc. Ngoài ra, không cần điều chỉnh liều dựa trên cân nặng làm đơn giản hóa hậu cần cho các bác sĩ ở các khu vực có nguồn lực hạn chế.
Tuy nhiên, phải xem xét một số hạn chế. Tính chất mở nhãn của thử nghiệm có thể gây thiên lệch trong việc báo cáo, mặc dù các điểm kết thúc cứng về sống sót không mắc bệnh lao và các chỉ số an toàn sinh hóa giảm thiểu điều này. Ngoài ra, nghiên cứu được thực hiện ở một khu vực có tỷ lệ mắc lao cao ở Uganda; trong khi những kết quả này rất có liên quan đến các bối cảnh tương tự ở châu Phi cận Sahara, việc áp dụng rộng rãi sang các khu vực có tỷ lệ mắc thấp hơn hoặc các tiểu loại HIV khác đòi hỏi thận trọng.
Kết luận
Việc khởi động liệu pháp 1HP tại bệnh viện cho người lớn mắc bệnh HIV giai đoạn cuối và viêm màng não do nấm Cryptococcus là một chiến lược an toàn, khả thi và hiệu quả. Bằng cách xác nhận không thua kém so với việc khởi động ở ngoại trú và cho thấy xu hướng tỷ lệ hoàn thành tốt hơn, thử nghiệm IMPROVE hỗ trợ chuyển đổi sang can thiệp dự phòng sớm, dựa trên bệnh viện. Tiếp cận này phù hợp với nỗ lực toàn cầu nhằm tích hợp dự phòng lao vào gói chăm sóc tổng thể cho bệnh HIV giai đoạn cuối, có thể cứu sống bằng cách đóng khoảng trống trong tỷ lệ tiếp nhận TPT.
Quỹ tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi The Wellcome Trust, UK National Institute for Health and Care Research (NIHR), và US National Institutes of Health (NIH). Thử nghiệm đã đăng ký với ISRCTN, số 18437550.
Tài liệu tham khảo
1. Ellis J, Hale G, Nsangi LJ, et al. Khởi động liệu pháp dự phòng lao tại bệnh viện với 1 tháng isoniazid và rifapentine cho người lớn mắc bệnh HIV giai đoạn cuối và viêm màng não do nấm Cryptococcus (IMPROVE): một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát không thua kém. Lancet HIV. 2026;S2352-3018(25)00246-2.
2. Swindells S, Ramchandani R, Gupta A, et al. Một tháng dùng rifapentine cộng isoniazid để dự phòng lao liên quan đến HIV. New England Journal of Medicine. 2019;380(11):1001-1011.
3. Tổ chức Y tế Thế giới. Hướng dẫn tổng hợp của WHO về lao: dự phòng lao. Geneva: Tổ chức Y tế Thế giới; 2020.