Đánh giá lâm sàng sớm của các kháng thể đơn dòng trung hòa rộng rãi mới cho HIV-1: An toàn, dược động học và hồ sơ trung hòa của N6LS, PGDM1400LS và PGT121.414.LS

Tổng quan

• Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu cho thấy các kháng thể trung hòa rộng rãi mới (bNAbs) N6LS, PGDM1400LS và PGT121.414.LS có hồ sơ an toàn và dung nạp tốt ở người lớn khỏe mạnh.
• Tất cả các bNAbs đều có thời gian bán thải huyết thanh kéo dài (khoảng 49 đến 71 ngày), hỗ trợ lịch sử liều dùng ít thường xuyên hơn cho việc phòng ngừa hoặc điều trị.
• Việc tiêm dưới da là khả thi với tỷ lệ sinh khả dụng chấp nhận được, được cải thiện bởi các công thức như sản phẩm thuốc ENHANZE (EDP) cho N6LS.
• Hoạt động trung hòa được bảo tồn trong cơ thể, hỗ trợ khả năng sử dụng chúng trong các chiến lược kết hợp để phòng ngừa hoặc điều trị nhiễm HIV-1.

Nền tảng

Các kháng thể đơn dòng trung hòa rộng rãi (bNAbs) chống lại HIV-1 là một cách tiếp cận hứa hẹn để phòng ngừa và điều trị nhiễm HIV. Chúng cung cấp khả năng trung hòa nhiều chủng virus bằng cách nhắm vào các epitope bảo tồn trên glycoprotein bao virut. Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng phụ thuộc vào việc cải thiện độ rộng trung hòa, sức mạnh và hồ sơ dược động học như thời gian bán thải huyết thanh kéo dài. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu là quan trọng để xác định an toàn, dung nạp, dược động học và khả năng trung hòa chức năng ở người, thông tin cho sự phát triển tiếp theo và các chiến lược kết hợp. Các kháng thể N6LS, PGDM1400LS và PGT121.414.LS đại diện cho những tiến bộ gần đây với các biến thể được thiết kế để cải thiện thời gian bán thải và tỷ lệ sinh khả dụng.

Nội dung chính

Tổng quan về các kháng thể được đánh giá và thiết kế nghiên cứu

Ba thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đầu tiên gần đây đã đánh giá an toàn, dược động học và hoạt động trung hòa của các kháng thể HIV-1 bNAbs khác nhau ở người lớn khỏe mạnh từ 18-50 tuổi không bị nhiễm HIV tại Hoa Kỳ. Các nghiên cứu mở này đã tiêm kháng thể theo đường tĩnh mạch hoặc dưới da với nhiều liều lượng khác nhau để xác định đáp ứng liều, dung nạp và dược động học.

Kháng thể	Epitope mục tiêu	Chỉnh sửa	Khoảng liều	Đường	Kích thước mẫu	Đăng ký nghiên cứu
N6LS	Buồng liên kết CD4	Chỉnh sửa LS để kéo dài thời gian bán thải	5–40 mg/kg	IV và SC với/hoặc không EDP	33	NCT03538626
PGDM1400LS	Đỉnh V2 trên bao virut HIV	Chỉnh sửa lysine-serine để tăng thời gian bán thải	5–40 mg/kg	IV và SC	15	NCT05184452
PGT121.414.LS	Glycan siêu vị trí V3	Chỉnh sửa LS để kéo dài thời gian bán thải	3–30 mg/kg đơn lẻ; cộng thêm VRC07-523LS	IV và SC	33	NCT04212091

An toàn và dung nạp

Trong tất cả ba thử nghiệm, các bNAbs đã chứng minh được hồ sơ an toàn chấp nhận được ở người lớn khỏe mạnh tình nguyện viên, không có sự cố nghiêm trọng hoặc độc tính giới hạn liều được báo cáo. Các phản ứng tại chỗ tiêm sau khi tiêm dưới da thường nhẹ đến vừa phải, với đau hoặc sưng là triệu chứng phổ biến nhất cho N6LS và PGDM1400LS. N6LS được tiêm cùng với sản phẩm thuốc ENHANZE (hyaluronidase tái tổ hợp PH20) gây ra đỏ tại chỗ tiêm từ nhẹ đến nặng, nhưng đã tự giải quyết mà không cần can thiệp và không ảnh hưởng đáng kể đến người tham gia.

Phản ứng hệ thống nhẹ và tạm thời ở tất cả các nhóm. Các phản ứng kháng thuốc không trung hòa hoặc loại bỏ các bNAbs được tiêm đã không được phát hiện trong các khoảng thời gian được đánh giá.

Dược động học và tỷ lệ sinh khả dụng

Tất cả ba bNAbs đều có thời gian bán thải kéo dài so với dạng gốc, nhờ vào các chỉnh sửa LS hoặc lysine-serine tăng cường quá trình tái chế thông qua FcRn:

• N6LS: Thời gian bán thải huyết thanh trung bình ~48,6 ngày; tỷ lệ sinh khả dụng dưới da được cải thiện với việc sử dụng sản phẩm thuốc ENHANZE, cho phép tiêm SC liều cao hơn.
• PGDM1400LS: Thời gian bán thải trung bình ~55 ngày, tăng 2-3 lần so với dạng gốc PDGM1400; ước tính tỷ lệ sinh khả dụng dưới da 50-60%.
• PGT121.414.LS: Thời gian bán thải ước tính 71 ngày (ba lần so với dạng gốc PGT121); tỷ lệ sinh khả dụng dưới da ~86% (95% CI 64,0-95,5).

Đã quan sát được tỷ lệ thuận giữa liều và nồng độ kháng thể trong huyết thanh cho cả đường tiêm tĩnh mạch và dưới da trong phạm vi liều được nghiên cứu. Thời điểm đạt nồng độ đỉnh khác nhau theo đường tiêm, đạt đỉnh ngay sau khi tiêm tĩnh mạch và khoảng 6 ngày sau khi tiêm dưới da, phù hợp với động lực hấp thu.

Hoạt động trung hòa trong cơ thể

Các mẫu huyết thanh từ người tham gia vẫn giữ được hoạt động trung hòa rộng rãi và mạnh mẽ đối với nhiều chủng HIV-1, được đo bằng bài kiểm tra TZM-bl, tương quan tốt với nồng độ huyết thanh được đo:

• N6LS: Giữ được hoạt động trung hòa mạnh mẽ và rộng rãi trong huyết thanh sau khi tiêm.
• PGDM1400LS: Nồng độ trung hòa huyết thanh (ID80) phù hợp với nồng độ dự đoán dựa trên nồng độ huyết thanh, xác nhận sự bảo tồn chức năng.
• PGT121.414.LS: Hoạt động trung hòa mạnh hơn ở liều cao hơn và được cải thiện khi kết hợp với VRC07-523LS so với việc tiêm đơn lẻ hoặc dưới da, cho thấy tiềm năng đồng thời.

Những phát hiện này cho thấy các kháng thể vẫn hoạt động chức năng trong cơ thể và có khả năng nhắm mục tiêu HIV-1 hiệu quả ở nồng độ điều trị.

Bình luận chuyên gia

Các đánh giá lâm sàng sớm của N6LS, PGDM1400LS và PGT121.414.LS cho thấy tiềm năng của chúng như các tác nhân an toàn và bền vững trong vũ khí chống lại HIV-1. Các chỉnh sửa miền Fc LS và lysine-serine đã kéo dài đáng kể thời gian bán thải dược động học, giải quyết một rào cản chính – việc tiêm thường xuyên – đối với việc phòng ngừa và điều trị dựa trên kháng thể đơn dòng.

Việc tiêm dưới da, đặc biệt khi kết hợp với hyaluronidase (EDP), cung cấp cách tiếp cận thân thiện với bệnh nhân và có thể mở rộng cho các lần tiêm lặp lại. Thật đáng khích lệ, sức mạnh trung hòa được bảo tồn trên các đường tiêm và lịch sử liều, hỗ trợ việc đánh giá thêm trong các phác đồ miễn dịch phòng ngừa kết hợp.

Việc kết hợp PGT121.414.LS với VRC07-523LS minh họa lý do sử dụng nhiều bNAbs nhắm vào các epitope bao virut khác nhau để giảm thiểu sự thoát của virut, cải thiện độ rộng và tăng cường trung hòa. Dữ liệu giai đoạn 1 ban đầu này phù hợp với các thử nghiệm tiền lâm sàng và giai đoạn đầu trước đó của các bNAbs cũ hơn nhưng mang lại dược động học cải thiện có thể chuyển đổi thành hiệu quả lâm sàng cao hơn.

Vẫn còn những thách thức về khoảng cách liều tối ưu, miễn dịch lâu dài, tích hợp với điều trị kháng retrovirus và hiệu quả trong các dân số đa dạng, bao gồm những người đã bị nhiễm. Cần tiến hành các thử nghiệm hiệu quả ngẫu nhiên kiểm soát trong tương lai để xác định rõ lợi ích lâm sàng.

Kết luận

Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đầu tiên gần đây đánh giá các kháng thể đơn dòng trung hòa rộng rãi N6LS, PGDM1400LS và PGT121.414.LS cho thấy hồ sơ an toàn, dung nạp và thời gian bán thải huyết thanh kéo dài tốt ở người lớn khỏe mạnh không bị HIV. Việc tiêm dưới da với các công thức được cải thiện là khả thi và được dung nạp tốt. Điều quan trọng là sức mạnh trung hòa vẫn tồn tại trong cơ thể, hỗ trợ vai trò của chúng trong các chiến lược kết hợp để phòng ngừa và điều trị HIV. Những tiến bộ này hỗ trợ sự phát triển lâm sàng tiến bộ, bao gồm các thử nghiệm hiệu quả quy mô lớn hơn, nhằm mở rộng các can thiệp dựa trên bNAb và thúc đẩy nỗ lực kiểm soát HIV-1 toàn cầu.

Tài liệu tham khảo

• Ying B et al. An toàn và dược động học của N6LS, một kháng thể đơn dòng trung hòa rộng rãi cho HIV: Một thử nghiệm giai đoạn 1, mở, tăng liều ở người lớn khỏe mạnh. Lancet HIV. 2025 Jul;12(7):e485-e495. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00041-4. PMID: 40409326
• Gaudinski MR et al. An toàn, dược động học và hoạt động trung hòa của PGDM1400LS, một kháng thể trung hòa rộng rãi cụ thể V2 HIV-1, truyền tĩnh mạch hoặc dưới da ở người không bị HIV-1 tại Hoa Kỳ (HVTN 140/HPTN 101 phần A): Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 1 đầu tiên ở người. Lancet HIV. 2025 Jun;12(6):e405-e415. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00012-8. PMID: 40441807
• Mendoza P et al. An toàn, dung nạp, dược động học và hoạt động trung hòa của kháng thể đơn dòng chống HIV-1 PGT121.414.LS tiêm đơn lẻ và kết hợp với VRC07-523LS ở người lớn không bị HIV tại Hoa Kỳ (HVTN 136/HPTN 092): Một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát giai đoạn 1 mở đầu tiên. Lancet HIV. 2025 Jan;12(1):e13-e25. doi: 10.1016/S2352-3018(24)00247-9. PMID: 39667379