Bệnh ung thư đại trực tràng khởi phát sớm: Phân biệt hiện tượng dịch tễ học từ tín hiệu phân tử thực sự — Hướng tới một phân loại phân tử có thể áp dụng lâm sàng

Những điểm nổi bật

– Một sự tái phân loại bệnh lý mô học của các u nội tiết (NENs) vào năm 2013 giải thích phần lớn sự gia tăng giả tạo trong tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng ở người từ 15 đến 39 tuổi trong một nhóm đối chứng của Pháp (Jooste et al., JAMA Netw Open 2025).

– Phân tích gen quy mô lớn trên nhiều nhóm (Li et al., Lancet Oncol 2025) xác định các cảnh quan đột biến khác nhau giữa EOCRC đột biến quá mức và không đột biến quá mức, bao gồm sự phong phú của các đột biến APC, KRAS, CTNNB1 trong EOCRC đột biến quá mức và tỷ lệ TMB cao hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

– Sự khác biệt cụ thể về con đường giữa các dân số (Monge et al., Cancers 2025) và tỷ lệ cao hơn của MSI-cao và PD-L1 trong EOCRC (Tang et al., Int J Surg 2024) nhấn mạnh sự đa dạng sinh học có thể có ý nghĩa điều trị.

Nền tảng — bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng

Bệnh ung thư đại trực tràng khởi phát sớm (EOCRC), thường được định nghĩa là ung thư đại trực tràng (CRC) được chẩn đoán trước tuổi 50, đã thu hút sự chú ý mạnh mẽ từ lâm sàng và nghiên cứu vì tỷ lệ mắc bệnh đang tăng lên ở nhiều khu vực và có ý nghĩa về chẩn đoán, điều trị và y tế công cộng. Các bác sĩ và nhà hoạch định chính sách cần phân biệt sự gia tăng thực sự về dịch tễ học từ các thay đổi giả tạo do phân loại hoặc mã hóa, và xác định các tiểu nhóm phân tử có ý nghĩa sinh học có thể hỗ trợ sàng lọc, tiên lượng và các chiến lược điều trị đích hoặc miễn dịch.

Thiết kế nghiên cứu và nguồn dữ liệu tổng hợp

Đánh giá tổng hợp này tổng hợp bốn bài báo gần đây với phạm vi bổ sung:

• Jooste et al. (JAMA Netw Open 2025): một nhóm đối chứng dựa trên dân số (FRANCIM) bao gồm 2004-2021 (n=63,780 trường hợp CRC) so sánh xu hướng tỷ lệ mắc bệnh theo độ tuổi cho adenocarcinoma (ADC) và các u nội tiết (NENs) và mức độ mở rộng khối u tại thời điểm chẩn đoán.
• Li et al. (Lancet Oncology 2025): một phân tích gen quốc tế trên nhiều nhóm của 17,133 mẫu khối u CRC từ bảy nhóm, phân loại khối u thành đột biến quá mức (TMB>15 muts/Mb) và không đột biến quá mức và so sánh tần suất đột biến giữa EOCRC và LOCRC.
• Monge et al. (Cancers 2025): phân tích sinh tin học tập trung vào con đường của 3,412 bệnh nhân so sánh các biến đổi của các con đường WNT, TGF-β và RTK/RAS giữa EOCRC và LOCRC và giữa nhóm Hispanic/Latino (H/L) và nhóm không phải Hispanic trắng (NHW).
• Tang et al. (Int J Surg 2024): một nghiên cứu NGS kiểm soát theo trường hợp của 11,344 bệnh nhân CRC đánh giá TMB, MSI, PD-L1 và các mẫu đột biến giữa EOCRC và LOCRC.

Các phát hiện chính — dịch tễ học: một tín hiệu giả tạo do tái phân loại NEN

Jooste et al. ghi nhận sự gia tăng rõ ràng trong tỷ lệ mắc bệnh CRC ở những người từ 15 đến 39 tuổi (APC 2.6-2.9% mỗi năm) nhưng không ở những người từ 40 đến 49 tuổi. Quan trọng là, tỷ lệ mắc ADC ổn định ở tất cả các độ tuổi trong khi tỷ lệ mắc NEN tăng mạnh từ 2004 đến 2013 (tăng hàng năm 10-13%) và sau đó giảm sau 2013. Sự thay đổi trong phân loại NEN vào năm 2013 do đó giải thích phần lớn sự gia tăng giả tạo của EOCRC ở độ tuổi trẻ nhất: 29.7% các trường hợp CRC ở người từ 15 đến 39 tuổi là NENs so với 5.7% ở người từ 40 đến 49 tuổi và 1.4% ở người ≥50 tuổi. Suy luận về y tế công cộng: ít nhất một phần của ‘dịch’ EOCRC được quan sát ở người trẻ tuổi phản ánh hiện tượng chẩn đoán/phân loại, không phải là sự bùng phát đột ngột của tỷ lệ mắc ADC. Quan trọng, Jooste et al. vẫn ghi nhận sự gia tăng thực sự của ADC với di căn xa (M1) trong EOCRC trong suốt thời gian, chỉ ra những mối quan tâm lâm sàng thực sự song hành.

Các phát hiện chính — phân loại phân tử: EOCRC đột biến quá mức so với không đột biến quá mức

Nhóm gen lớn của Li et al. cung cấp bản đồ đột biến toàn diện nhất. Những quan sát chính của họ:

• Nhóm đột biến quá mức: Các khối u EOCRC có TMB cao hơn so với các đối tác già hơn (tỷ lệ trung bình 1.11). Các khối u EOCRC đột biến quá mức phong phú hơn các đột biến APC, KRAS, CTNNB1 và TCF7L2 và thiếu các đột biến BRAF và RNF43 so với LOCRC. Điều này đề xuất một sự kết hợp độc đáo của các biến đổi con đường WNT/β-catenin và RAS-trong EOCRC đột biến quá mức.
• Nhóm không đột biến quá mức: Các khối u EOCRC có TMB thấp hơn so với LOCRC. Các đột biến TP53 phổ biến hơn ở EOCRC, trong khi một số đột biến thúc đẩy điển hình (ví dụ, BRAF, KRAS) ít phổ biến hơn ở bệnh nhân già hơn.
• Suy luận: EOCRC là phân tử đa dạng; EOCRC đột biến quá mức cho thấy sự tích lũy đột biến bất ngờ cao và sự phong phú cụ thể về con đường có thể đóng góp vào sự khởi phát sớm của ung thư và có thể là mục tiêu hoặc thông tin tiên lượng.

Các phát hiện chính — MSI, TMB, PD-L1 và biểu hiện lâm sàng

Tang et al. bổ sung chi tiết có thể hành động lâm sàng: Các bệnh nhân EOCRC có tỷ lệ cao hơn của các khối u MSI-cao (MSI-H) (10.2% so với 2.2% ở LOCRC), TMB cao hơn tổng thể (đặc biệt là trong các khối u MSI-H) và biểu hiện PD-L1 cao hơn. Trong EOCRC, các khối u MSI-H được biểu hiện ở giai đoạn TNM sớm hơn nhưng có sự biệt hóa kém hơn và cấu trúc mô nhầy nhiều hơn. Một số gen (FBXW7, FAT1, ATM, ARID1A, KMT2B) phong phú hơn trong các khối u EOCRC MSI-H, gợi ý các mô hình phân tử liên quan đến đáp ứng miễn dịch. Lâm sàng, MSI-H và TMB/PD-L1 cao chỉ ra khả năng đủ điều kiện cho các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch ở một nhóm nhỏ bệnh nhân trẻ tuổi.

Các phát hiện chính — sự đa dạng về con đường và dân số

Monge et al. nhấn mạnh sự đa dạng về chủng tộc và mức độ con đường. Trong số bệnh nhân Hispanic/Latino, EOCRC thể hiện tần suất biến đổi RTK/RAS thấp hơn so với LOCRC nhưng tỷ lệ biến đổi cụ thể (CBL, NF1) cao hơn và tăng riêng biệt trong RNF43 (WNT) và BMPR1A (TGF-β). Sự khác biệt giữa các trường hợp EOCRC H/L và NHW (ví dụ, RNF43, BMPR1A, MAPK3) đề xuất các mô hình gen có liên quan đến tổ tiên có thể ảnh hưởng đến hành vi khối u và đáp ứng với các tác nhân đặc hiệu con đường. Thú vị, trong EOCRC NHW, các biến đổi con đường WNT tương quan với tiên lượng tốt hơn; mối quan hệ này không được quan sát ở bệnh nhân H/L, chỉ ra các mối liên hệ tiên lượng cụ thể theo dân số.

Bình luận chuyên gia — diễn giải sự nhất quán và mâu thuẫn giữa các nghiên cứu

Đưa ra cùng nhau, các nghiên cứu này xác định một bức tranh tinh tế: một phần của sự báo động dịch tễ học về EOCRC, đặc biệt là ở người trẻ tuổi, phản ánh sự tái phân loại chẩn đoán của NENs thay vì sự bùng phát mới của tỷ lệ mắc ADC; đồng thời, các bộ dữ liệu gen độc lập chứng minh các tiểu nhóm EOCRC sinh học khác biệt có thể có ý nghĩa lâm sàng. Điểm mạnh bao gồm dữ liệu tỷ lệ mắc bệnh dựa trên dân số và lấy mẫu gen quy mô lớn, đa quốc gia. Hạn chế bao gồm sự khác biệt của nền tảng định sequen, sự thiên lệch xác định nhóm (trung tâm thứ ba so với đăng ký dân số) và sự thiếu đại diện của một số nhóm chủng tộc/dân tộc. Liên kết giữa tỷ lệ mắc bệnh từ đăng ký và dữ liệu phân tử phù hợp vẫn chưa hoàn chỉnh, hạn chế sự tương quan trực tiếp giữa dịch tễ học và phân tử. Các bác sĩ nên diễn giải xu hướng tỷ lệ mắc bệnh cùng với các thực hành chẩn đoán và không nên giả định sự đồng nhất về sinh học giữa tất cả các trường hợp EOCRC.

Các ý nghĩa lâm sàng và chuyển đổi

1) Dịch tễ học và y tế công cộng: Các đăng ký và chương trình giám sát phải tính đến các thay đổi phân loại — phân loại theo mô học (ADC so với NEN) và ghi chú rõ ràng về phiên bản phân loại là cần thiết để tránh hiểu sai xu hướng lịch sử.

2) Khám chẩn đoán cho bệnh nhân CRC trẻ tuổi: Kiểm tra thường xuyên trạng thái MSI, các bảng NGS đích toàn diện bao gồm các gen con đường WNT/β-catenin, RAS/MAPK, TGF-β và sửa chữa DNA, và đo lường TMB/PD-L1 nên là chuẩn mực trong EOCRC để xác định các mục tiêu có thể hành động và các ứng viên cho miễn dịch.

3) Chọn lựa điều trị: Tỷ lệ cao hơn của MSI-H/TMB và PD-L1 trong các tiểu nhóm EOCRC hỗ trợ xem xét miễn dịch; các biến đổi con đường (ví dụ, KRAS, BRAF, RNF43, APC) sẽ ảnh hưởng đến việc sử dụng các tác nhân đích và tham gia vào các thử nghiệm chính xác. Sự khác biệt cụ thể theo dân số lập luận cho việc tuyển chọn thử nghiệm bao gồm và phân tích tiểu nhóm theo tổ tiên.

Lộ trình và triển vọng — hướng tới một phân loại phân tử thực tế cho EOCRC

Để chuyển từ genôm mô tả sang một phân loại phân tử có thể hành động lâm sàng, tôi đề xuất một phân loại thực tế, lồng ghép tích hợp mô học, gánh nặng đột biến toàn cầu, các biến đổi con đường chính và các dấu hiệu miễn dịch:

• Bước 1 (mô học): Tách ADC khỏi NEN và các loại mô khác bằng các tiêu chí WHO hiện đại và ghi lại năm/phiên bản phân loại.
• Bước 2 (trục đột biến quá mức): Phân loại khối u thành đột biến quá mức (ví dụ, TMB>15 muts/Mb hoặc MSI-H/POLE-mutant) so với không đột biến quá mức.
• Bước 3 (mô đun con đường): Trong mỗi trục, báo cáo các biến đổi con đường chủ đạo — WNT (APC, CTNNB1, RNF43), RAS/MAPK (KRAS, NRAS, BRAF, NF1, CBL), TGF-β/BMP (BMPR1A), sửa chữa DNA (các gen MMR, POLE) — và tình trạng TP53/PI3K.
• Bước 4 (mô đun miễn dịch): Cung cấp trạng thái MSI, TMB và biểu hiện PD-L1 để thông tin về đủ điều kiện cho miễn dịch.

Việc vận hành hóa phân loại này yêu cầu các bảng đồng nhất, ngưỡng đồng thuận cho TMB/MSI, các bài kiểm tra PD-L1 chuẩn hóa và tích hợp dữ liệu tổ tiên/dịch tễ học. Các đăng ký tiền cứu liên kết dữ liệu phân tử với kết quả lâm sàng trong các dân số đa dạng là ưu tiên.

Các ưu tiên nghiên cứu

– Các nhóm đối chứng dựa trên dân số tiền cứu kết hợp tỷ lệ mắc bệnh từ đăng ký với hồ sơ phân tử hệ thống để tách rời sự thay đổi thực sự về tỷ lệ mắc bệnh từ các hiện tượng chẩn đoán.

– Các nghiên cứu cơ chế về EOCRC đột biến quá mức: Tại sao các khối u đột biến quá mức ở người trẻ tuổi tích lũy các dấu hiệu đột biến cụ thể? Vai trò của sự tiền xử lý gen dòng germline, tiếp xúc môi trường, vi sinh vật và sửa chữa DNA không hiệu quả nên được điều tra.

– Sự bao gồm của các dân số bị thiếu đại diện trong các nghiên cứu định sequen và các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận các mối liên hệ cụ thể theo tổ tiên và đảm bảo phát triển điều trị công bằng.

– Các thử nghiệm lâm sàng phân tầng theo phân loại được đề xuất để thử nghiệm các liệu pháp đặc hiệu con đường và miễn dịch trong các ngữ cảnh cụ thể của EOCRC.

Kết luận

Công việc gần đây hòa hợp hai quan sát dường như mâu thuẫn về EOCRC: một phần của sự gia tăng dịch tễ học rõ ràng ở người trẻ tuổi là do sự thay đổi phân loại NEN vào năm 2013, nhưng các phân tích gen độc lập tiết lộ sự đa dạng sinh học thực sự và các tiểu nhóm phân tử có ý nghĩa lâm sàng giữa các adenocarcinomas EOCRC. Yêu cầu lâm sàng là hai mặt: các nhà dịch tễ học phải điều chỉnh phân tích tỷ lệ mắc bệnh cho các hiện tượng phân loại, và các bác sĩ nên áp dụng hồ sơ phân tử hệ thống trong bệnh nhân trẻ tuổi để hướng dẫn điều trị chính xác. Một phân loại phân tử đồng nhất, hướng lâm sàng — tích hợp mô học, trạng thái đột biến quá mức, biến đổi con đường và dấu hiệu miễn dịch — sẽ cải thiện tiên lượng, thông tin quyết định điều trị đích và hướng dẫn các chiến lược phòng ngừa trong tương lai.

Tham khảo

Jooste V, Nousbaum JB, Alves A, et al. Epidemiological Classification Changes and Incidence of Early-onset Colorectal Cancer. JAMA Netw Open. 2025;8(11):e2541732.

Li J, Pan Y, Guo F, et al. Patterns in genomic mutations among patients with early-onset colorectal cancer: an international, multicohort, observational study. Lancet Oncol. 2025;26(8):1055-1066.

Monge C, Waldrup B, Carranza FG, Velazquez-Villarreal E. Molecular Heterogeneity in Early-onset Colorectal Cancer: Pathway-Specific Insights in High-Risk Populations. Cancers (Basel). 2025;17(8):1325.

Tang J, Peng W, Tian C, et al. Molecular characteristics of early-onset compared with late-onset colorectal cancer: a case controlled study. Int J Surg. 2024;110(8):4559-4570.