Nền tảng
Ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) là một loại ung thư bàng quang không lan vào lớp cơ của thành bàng quang. Bệnh nhân NMIBC có nguy cơ cao đặc biệt dễ bị tái phát và tiến triển bệnh ngay cả sau khi điều trị bằng cắt u bàng quang qua niệu đạo (TURBT) theo sau là liệu pháp Bacillus Calmette-Guérin (BCG), hiện đang là liệu pháp miễn dịch trong bàng quang chuẩn nhằm ngăn ngừa tái phát.
Mặc dù BCG hiệu quả, nhiều bệnh nhân vẫn gặp phải tái phát hoặc tiến triển bệnh theo thời gian. Điều này đã thúc đẩy nghiên cứu về các liệu pháp kết hợp mới để cải thiện kết quả dài hạn. Durvalumab, một chất ức chế protein liên kết tử tế bào 1 (PD-L1), là một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp tăng cường phản ứng miễn dịch của cơ thể chống lại tế bào ung thư. Kết hợp durvalumab với liệu pháp BCG có thể có tác dụng cộng gộp hoặc đồng thời giúp kiểm soát tốt hơn sự tái phát và tiến triển khối u ở nhóm có nguy cơ cao này.
Mục tiêu
Mục tiêu chính của thử nghiệm giai đoạn 3 POTOMAC (Durvalumab kết hợp với BCG cho bệnh nhân NMIBC có nguy cơ cao chưa từng tiếp xúc với BCG) là xác định liệu việc thêm durvalumab hệ thống vào cảm ứng và duy trì BCG có cải thiện sự sống sót không mắc bệnh so với liệu pháp BCG đơn thuần hay không ở bệnh nhân được chẩn đoán mới mắc NMIBC có nguy cơ cao chưa từng tiếp xúc với BCG.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3, tuyển chọn bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc NMIBC chưa từng tiếp xúc với BCG đã trải qua TURBT. NMIBC có nguy cơ cao bao gồm bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ hoặc khối u có độ ác tính cao, được biết đến có nguy cơ tái phát và tiến triển cao hơn.
Các đối tượng được phân vào ba nhóm theo tỷ lệ 1:1:1:
- Durvalumab kết hợp với cảm ứng và duy trì BCG: Bệnh nhân nhận durvalumab tiêm tĩnh mạch mỗi 4 tuần trong 13 chu kỳ, cùng với cảm ứng BCG trong bàng quang hàng tuần trong 6 tuần, theo sau là các liều duy trì BCG vào tuần thứ 12, 24, 48, 72 và 96 (ba liều hàng tuần tại mỗi khoảng duy trì).
- Durvalumab kết hợp với cảm ứng BCG chỉ: Bệnh nhân nhận durvalumab với cảm ứng BCG nhưng không nhận duy trì BCG.
- Nhóm so sánh (chỉ cảm ứng và duy trì BCG): Bệnh nhân nhận cảm ứng và duy trì BCG đơn thuần.
Điểm cuối chính là sự sống sót không mắc bệnh do bác sĩ đánh giá—được định nghĩa là thời gian từ khi ngẫu nhiên hóa cho đến lần tái phát đầu tiên của khối u bàng quang hoặc tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào—ở nhóm durvalumab kết hợp với cảm ứng và duy trì BCG so với nhóm so sánh, được phân tích trong quần thể điều trị theo ý định.
Thử nghiệm đã đăng ký trên ClinicalTrials.gov (NCT03528694) và EudraCT (2017-002979-26) và đang diễn ra tại thời điểm phân tích, mặc dù không còn tuyển chọn bệnh nhân mới.
Kết quả
Từ tháng 6 năm 2018 đến tháng 10 năm 2020, 1.350 bệnh nhân đã được sàng lọc và 1.018 bệnh nhân đủ điều kiện đã được ngẫu nhiên hóa:
- Nhóm durvalumab kết hợp với cảm ứng và duy trì BCG: 339 bệnh nhân (99% bắt đầu điều trị; 53% hoàn thành điều trị dự kiến)
- Nhóm durvalumab kết hợp với cảm ứng BCG chỉ: 339 bệnh nhân (99% bắt đầu; 71% hoàn thành)
- Nhóm so sánh (chỉ cảm ứng và duy trì BCG): 340 bệnh nhân (hơn 99% bắt đầu; 54% hoàn thành)
Thời gian theo dõi trung bình là khoảng 60,7 tháng (khoảng từ 51,5 đến 66,5 tháng). Nhóm durvalumab kết hợp với cảm ứng và duy trì BCG có 67 sự kiện sống sót không mắc bệnh (20%), trong khi nhóm so sánh có 98 sự kiện (29%). Điều này tương đương với việc giảm nguy cơ tái phát hoặc tử vong 32% tương đối so với BCG đơn thuần (hệ số nguy hiểm [HR] 0,68; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,50–0,93; p-logrank=0,015).
Phân tích an toàn cho thấy các tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp độ 3 hoặc 4 xảy ra ở 21% bệnh nhân trong nhóm durvalumab kết hợp với cảm ứng và duy trì BCG, 15% trong nhóm durvalumab kết hợp với cảm ứng BCG chỉ, và 4% trong nhóm BCG đơn thuần. Quan trọng là không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Hồ sơ tác dụng phụ phù hợp với các hồ sơ an toàn đã biết của cả hai liệu pháp, và các tác dụng phụ của sự kết hợp có thể quản lý được.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng việc thêm durvalumab miễn dịch vào liệu pháp chuẩn hiện nay là cảm ứng và duy trì BCG có ý nghĩa cải thiện sự sống sót không mắc bệnh ở bệnh nhân NMIBC có nguy cơ cao chưa từng tiếp xúc với BCG. Sự cải thiện này có ý nghĩa lâm sàng vì nó có thể giảm nguy cơ tái phát và tiến triển khối u, là những thách thức thường gặp ở nhóm bệnh nhân này.
Hơn nữa, sự kết hợp không gây ra độc tính không mong đợi hoặc không thể chấp nhận được, hỗ trợ khả thi và an toàn của nó trong sử dụng lâm sàng thường xuyên.
Tổng thể, những kết quả này ủng hộ việc xem xét durvalumab kết hợp với cảm ứng và duy trì BCG như một tiêu chuẩn điều trị mới cho bệnh nhân NMIBC có nguy cơ cao chưa từng tiếp xúc với BCG. Tối ưu hóa và cá nhân hóa liệu pháp cho nhóm này là quan trọng để cải thiện kết quả dài hạn và giảm gánh nặng của tái phát và tiến triển ung thư bàng quang.
Hướng nghiên cứu trong tương lai
Nghiên cứu tiếp theo có thể điều tra các dấu hiệu sinh học dự đoán đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch kết hợp, khám phá tính bền vững của đáp ứng trong thời gian theo dõi dài hơn, và đánh giá kết quả chất lượng cuộc sống so với BCG đơn thuần. Ngoài ra, các nghiên cứu có thể khám phá việc sắp xếp hoặc kết hợp durvalumab với các liệu pháp mới nổi khác cho NMIBC.
Quỹ tài trợ và lời cảm ơn
Thử nghiệm được tài trợ bởi AstraZeneca. Các tác giả tuyên bố đây là sản phẩm của một liên minh quốc tế lớn các nhà nghiên cứu cam kết cải thiện liệu pháp ung thư bàng quang.
Tham khảo
De Santis M, Palou Redorta J, Nishiyama H, et al. Durvalumab kết hợp với BCG cho bệnh nhân NMIBC có nguy cơ cao chưa từng tiếp xúc với BCG (POTOMAC): Phân tích cuối cùng của thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3. Lancet. 2025 Nov 8;406(10516):2221-2234. doi:10.1016/S0140-6736(25)01897-5.