Giới thiệu: Bối cảnh thay đổi của việc duy trì HIV
Quản lý HIV-1 đã trải qua một cuộc cách mạng trong thập kỷ qua, từ các phác đồ phức tạp nhiều viên thuốc sang các phác đồ đơn viên hiệu quả cao (STRs). Mặc dù các liệu pháp dựa trên chất ức chế integrase (INSTI) như sự kết hợp của bictegravir, emtricitabine và tenofovir alafenamide (B/F/TAF) hiện nay là tiêu chuẩn vàng cho nhiều bệnh nhân, cộng đồng lâm sàng vẫn tiếp tục tìm kiếm các chiến lược thay thế. Sự tìm kiếm này được thúc đẩy bởi nhu cầu về y học cá nhân hóa, quản lý các tác dụng phụ về trao đổi chất hoặc cân nặng liên quan đến một số INSTIs, và mong muốn giảm thiểu tiếp xúc tích lũy với thuốc thông qua các phác đồ hai thuốc (2DRs).
Thử nghiệm giai đoạn 3 gần đây do Colson và cộng sự công bố trong The Lancet cung cấp bằng chứng quan trọng cho một phác đồ 2DR mới bao gồm doravirine, một chất ức chế transcriptase ngược thế hệ tiếp theo (NNRTI), và islatravir, chất ức chế chuyển vị transcriptase nucleoside đầu tiên (NRTTI). Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc chuyển đổi người lớn có kiểm soát vi-rút từ phác đồ B/F/TAF mạnh mẽ sang sự kết hợp cố định liều lượng mới này.
Những điểm nổi bật của thử nghiệm giai đoạn 3
– Sự kết hợp cố định liều lượng doravirine (100 mg) và islatravir (0,25 mg) đạt được mục tiêu chính là không thua kém so với B/F/TAF sau 48 tuần.
– Độ an toàn của phác đồ doravirine-islatravir tương đương với tiêu chuẩn hiện tại, với tỷ lệ ngưng dùng thuốc do tác dụng phụ thấp.
– Nghiên cứu này củng cố khả năng của các phác đồ hai thuốc như một chiến lược duy trì hiệu quả, cụ thể là cung cấp một lựa chọn tránh các chất ức chế integrase cho những người cần hoặc ưa thích một lựa chọn thay thế.
Bối cảnh: Lý do cho sự kết hợp Doravirine và Islatravir
Doravirine đã chứng minh mình là một NNRTI mạnh mẽ với hồ sơ đề kháng vượt trội so với các chất thế hệ đầu tiên trong lớp này và một hồ sơ lipit thuận lợi. Islatravir đại diện cho một lớp kháng retrovirus mới; với tư cách là một NRTTI, nó hoạt động thông qua nhiều cơ chế, bao gồm việc ức chế transcriptase ngược bằng cách ngăn chặn sự chuyển vị nucleotide.
Một trong những khía cạnh quan trọng nhất của islatravir là khả năng mạnh mẽ và thời gian bán thải dài, cho phép liều lượng thấp hơn. Trong các giai đoạn phát triển trước đó, islatravir đã được nghiên cứu ở liều lượng cao hơn, nhưng lo ngại về việc giảm tổng số bạch cầu và tế bào T CD4+ đã dẫn đến việc chọn liều 0,25 mg được sử dụng trong thử nghiệm giai đoạn 3 này. Sự kết hợp của hai chất này nhằm cung cấp một rào cản cao đối với đề kháng đồng thời duy trì gánh nặng thuốc tối thiểu.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng, mù đôi, không thua kém (NCT05630755) được thiết kế với các tiêu chuẩn lâm sàng nghiêm ngặt. Nó kéo dài qua 49 địa điểm tại Úc, Chile, Israel, Nhật Bản, Vương quốc Anh và Hoa Kỳ, đảm bảo một nhóm đa dạng về địa lý và dân tộc.
Chọn người tham gia
Người tham gia đủ điều kiện là người lớn (18 tuổi trở lên) mắc HIV-1 đã đạt được sự kiểm soát vi-rút ổn định (HIV-1 RNA <50 bản sao mỗi mL) ít nhất ba tháng liên tục khi đang dùng phác đồ B/F/TAF. Điều quan trọng, người tham gia phải không có tiền sử thất bại điều trị hoặc đề kháng đã biết đối với doravirine.
Ngẫu nhiên và che giấu
Người tham gia được ngẫu nhiên phân vào tỷ lệ 2:1 để chuyển sang sự kết hợp cố định liều lượng doravirine (100 mg) và islatravir (0,25 mg) hoặc tiếp tục phác đồ B/F/TAF hiện tại. Tính chất mù đôi của nghiên cứu, nơi người tham gia, nhà nghiên cứu và nhân viên tài trợ bị che giấu phân bổ điều trị, đã bảo vệ tính toàn vẹn của dữ liệu an toàn và hiệu quả qua 48 tuần phân tích chính.
Các điểm cuối
Điểm cuối hiệu quả chính là tỷ lệ người tham gia có tải lượng vi-rút 50 bản sao mỗi mL hoặc cao hơn sau 48 tuần, được xác định bằng phương pháp chụp nhanh của FDA Hoa Kỳ. Biên không thua kém được đặt ở 4%, là ngưỡng tiêu chuẩn cho các thử nghiệm chuyển đổi kháng retrovirus hiện đại.
Các kết quả chính và phân tích thống kê
Từ tháng 2 đến tháng 11 năm 2023, 514 người tham gia đã được ngẫu nhiên phân, và 513 người đã nhận điều trị (342 người trong nhóm chuyển đổi, 171 người trong nhóm tiếp tục). Nhóm nghiên cứu rất đa dạng, với 31% người da đen hoặc người châu Phi và 23% người gốc Tây Ban Nha hoặc người Mỹ Latinh, giải quyết một khoảng cách lịch sử trong sự đại diện của các thử nghiệm lâm sàng.
Kết quả hiệu quả
Sau 48 tuần, sự kết hợp doravirine và islatravir đã chứng minh rõ ràng không thua kém B/F/TAF.
– Trong nhóm doravirine/islatravir, 5 trong 342 người tham gia (1,5%) có tải lượng vi-rút ≥50 bản sao mỗi mL.
– Trong nhóm B/F/TAF, 1 trong 171 người tham gia (0,6%) có tải lượng vi-rút ≥50 bản sao mỗi mL.
– Sự khác biệt về điều trị là 0,9% (khoảng tin cậy 95% điều chỉnh nhân bản -1,9 đến 2,9). Vì giới hạn trên của khoảng tin cậy 95% (2,9%) thấp hơn đáng kể so với ngưỡng 4% đã xác định trước, không thua kém đã được thành lập thành công.
Độ an toàn và khả năng dung nạp
Dữ liệu độ an toàn cho thấy sự kết hợp mới này được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ (AEs) xảy ra ở 74,6% nhóm chuyển đổi so với 71,3% nhóm B/F/TAF. Hầu hết các AEs đều nhẹ đến vừa. Các AEs liên quan đến điều trị tương tự (10,2% so với 9,4%), và tỷ lệ các sự cố nghiêm trọng thấp hơn trong nhóm chuyển đổi (4,4%) so với nhóm B/F/TAF (6,4%). Ngừng điều trị do AEs vẫn thấp trong cả hai nhóm (2,9% so với 1,8%), và không có tử vong nào xảy ra trong suốt thời gian nghiên cứu.
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng
Thành công của sự kết hợp doravirine/islatravir có ý nghĩa quan trọng vì nhiều lý do. Thứ nhất, nó xác nhận xu hướng chuyển sang các phác đồ hai thuốc không bao gồm cả chất ức chế integrase và tenofovir alafenamide (TAF). Mặc dù TAF nói chung là an toàn, một số bệnh nhân gặp phải tăng cân hoặc thay đổi trao đổi chất; việc có một lựa chọn không có TAF và không có INSTI là một bổ sung quý giá cho công cụ của bác sĩ lâm sàng.
Nhận xét về cơ chế
Việc sử dụng 0,25 mg islatravir là một điểm chính. Sau những lo ngại ban đầu về giảm bạch cầu tại liều lượng cao hơn, thử nghiệm này xác nhận rằng liều 0,25 mg duy trì hoạt động kháng vi-rút mạnh mẽ mà không có các tác dụng phụ huyết học được thấy trước đây. Sự phối hợp giữa doravirine và islatravir cung cấp một rào cản di truyền cao, điều này là cần thiết cho sự thành công lâu dài của bất kỳ phác đồ duy trì hai thuốc nào.
Hạn chế của nghiên cứu
Mặc dù kết quả 48 tuần là hứa hẹn, dữ liệu dài hạn (96 tuần và sau) sẽ cần thiết để xác nhận sự bền vững của phác đồ này và theo dõi bất kỳ độc tính chậm. Ngoài ra, giống như hầu hết các thử nghiệm chuyển đổi, người tham gia đã có kiểm soát vi-rút và không có đề kháng, vì vậy các kết quả này không thể áp dụng cho bệnh nhân chưa từng điều trị có tải lượng vi-rút cao hoặc những người có đề kháng đa thuốc.
Kết luận
Kết quả thử nghiệm giai đoạn 3 do Colson và cộng sự công bố xác lập sự kết hợp cố định liều lượng doravirine (100 mg) và islatravir (0,25 mg) là một lựa chọn thay thế không thua kém B/F/TAF cho liệu pháp duy trì HIV-1. Bằng cách cung cấp một lựa chọn hai thuốc mạnh mẽ, một lần mỗi ngày, trong một viên, phác đồ này đáp ứng nhu cầu về các hướng điều trị đa dạng trong chăm sóc HIV. Đối với các bác sĩ lâm sàng, nó cung cấp một lựa chọn có cơ sở bằng chứng cho bệnh nhân muốn chuyển phác đồ ART của họ do tác dụng phụ, tương tác thuốc-thuốc, hoặc ưa thích một liệu pháp đơn giản hơn mà không làm mất kiểm soát vi-rút.
Tài trợ và đăng ký lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Merck Sharp & Dohme, một công ty con của Merck & Co. Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT05630755.
Tài liệu tham khảo
Colson AE, Mills AM, Ramgopal MN, et al. Chuyển sang sự kết hợp cố định doravirine (100 mg) và islatravir (0,25 mg) một lần mỗi ngày ở người lớn mắc HIV-1 có kiểm soát vi-rút trên bictegravir, emtricitabine và tenofovir alafenamide: Kết quả 48 tuần của thử nghiệm giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng, mù đôi, không thua kém. Lancet. 2026 Feb 7;407(10528):611-621. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01948-8.