Giới thiệu
Gout là một dạng viêm khớp viêm phổ biến và gây đau, do sự lắng đọng tinh thể urat natri đơn trong các khớp, bắt nguồn từ nồng độ urat huyết thanh tăng cao, được gọi là tăng uric máu. Tuy nhiên, không phải tất cả những người có nồng độ urat cao đều phát triển gout, và cơ chế quyết định vì sao chỉ một phần trong số này tiến triển thành bệnh lâm sàng vẫn chưa được làm rõ. Trong những năm gần đây, giới khoa học đặc biệt quan tâm đến các biến đổi biểu sinh, nhất là methyl hóa DNA, vì chúng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen liên quan đến cơ chế sinh bệnh của gout, ngoài các yếu tố nguy cơ di truyền đã biết.
Nghiên cứu này nhằm xác định và mô tả các mẫu methyl hóa DNA trong máu ngoại vi có khả năng phân biệt gout với tăng uric máu không triệu chứng và trạng thái urat huyết thanh bình thường, đồng thời khảo sát mối liên hệ giữa các dấu ấn biểu sinh này với các locus nguy cơ di truyền đã được xác định, liên quan đến các con đường miễn dịch – chuyển hóa.
Phương pháp
Một nghiên cứu biểu sinh bệnh-chứng hai giai đoạn đã được tiến hành trên ba nhóm người tham gia: bệnh nhân gout (n=124), người tăng uric máu không triệu chứng (n=121) và nhóm chứng có urat huyết thanh bình thường (n=124). Nhóm khám phá ban đầu gồm 83 người thuộc các nhóm này, trong đó phân tích methyl hóa DNA từ máu ngoại vi được thực hiện bằng giải trình tự bisulfit mục tiêu trên toàn hệ gen. Kỹ thuật này lập bản đồ methyl hóa tại các cytosin trên toàn hệ gen, cho phép xác định các vùng methyl hóa khác biệt (DMR) và các cytosin methyl hóa khác biệt (DMC).
Các biến đổi biểu sinh được xác định sau đó được tích hợp với các locus từ nghiên cứu liên kết toàn hệ gen (GWAS) đã biết có liên quan đến gout và nồng độ urat huyết thanh, đồng thời được đánh giá về sự chồng lấp với các vị trí gắn của yếu tố phiên mã (TFBS), qua đó gợi ý vai trò điều hòa tiềm năng đối với biểu hiện gen. Các dấu ấn methyl hóa ứng viên được phát hiện sau đó được xác thực trên một đoàn hệ tái lập độc lập gồm 286 đối tượng bằng giải trình tự methyl hóa amplicon mục tiêu.
Để đánh giá giá trị lâm sàng, các mô hình hồi quy logistic sử dụng phương pháp least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) đã được xây dựng thành các bộ phân loại chỉ dựa trên methyl hóa và các bộ phân loại kết hợp biểu sinh – lâm sàng nhằm phân biệt gout với các nhóm khác.
Kết quả
Các DMR có ý nghĩa được xác định trong tất cả các so sánh cặp giữa gout, tăng uric máu và nhóm chứng có urat huyết thanh bình thường. Những biến đổi biểu sinh này tương ứng với 84 gen, bao gồm các locus nguy cơ di truyền đã được xác lập rõ đối với gout và urat huyết thanh, như HLA-DRB1, TAP2 và GNAS. Đáng chú ý, nhiều DMR trùng với các vị trí gắn của yếu tố phiên mã, gợi ý tác động chức năng lên điều hòa gen; trong đó vùng protein ngón kẽm ZNF571 có liên quan đến các chất trung gian viêm IL27 và serum amyloid A2 (SAA2).
Một trăm mười ba DMC đã được tái lập thành công trong đoàn hệ xác thực và được sử dụng để xây dựng các bộ phân loại methyl hóa. Mô hình chỉ dựa trên methyl hóa phân biệt hiệu quả bệnh nhân gout với nhóm chứng có urat huyết thanh bình thường, đạt diện tích dưới đường cong ROC (AUC) là 0,96, cho thấy độ chính xác rất cao.
Khi so sánh gout với nhóm chứng không mắc gout (bao gồm cả người tăng uric máu), bộ phân loại dựa trên methyl hóa vượt trội hơn các biến số lâm sàng truyền thống, với AUC là 0,91 so với 0,78 (có ý nghĩa thống kê với P = 0,032). Phân biệt khó nhất—gout với tăng uric máu không triệu chứng—được cải thiện rõ rệt khi tích hợp dữ liệu methyl hóa với các chỉ số lâm sàng, làm AUC tăng từ 0,67 lên 0,87 (P = 0,018).
Bàn luận
Nghiên cứu này cho thấy các mẫu methyl hóa DNA trong máu ngoại vi cung cấp những dấu ấn biểu sinh tái lập được, đặc hiệu theo giai đoạn, giúp phân biệt gout với tăng uric máu và trạng thái urat huyết thanh bình thường. Sự hội tụ của các thay đổi methyl hóa này với các locus nguy cơ di truyền liên quan miễn dịch – chuyển hóa cho thấy có sự tương tác sinh học, trong đó khuynh hướng di truyền và điều hòa biểu sinh cùng tác động đến sự phát triển bệnh.
Việc phát hiện các thay đổi methyl hóa gần những gen quan trọng liên quan miễn dịch như HLA-DRB1 và IL27 ủng hộ vai trò của điều hòa miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của gout, vượt ra ngoài hiện tượng lắng đọng tinh thể và viêm. Hơn nữa, các dấu ấn biểu sinh này có tiềm năng cải thiện phân tầng phân tử cho người bệnh, hỗ trợ chẩn đoán sớm và chính xác hơn, đồng thời có thể định hướng điều trị cá thể hóa và theo dõi bệnh.
Tuy nhiên, cần lưu ý rằng mặc dù các dấu ấn methyl hóa này cho thấy triển vọng ứng dụng lâm sàng, vẫn cần các nghiên cứu tiền cứu để xác thực giá trị dự đoán của chúng ở nhiều quần thể khác nhau và xác định liệu chúng có thể hỗ trợ quyết định điều trị hay không.
Ý nghĩa lâm sàng và hướng nghiên cứu tương lai
Hiện nay, chẩn đoán gout chủ yếu dựa vào đặc điểm lâm sàng và nồng độ urat huyết thanh, nhưng còn hạn chế trong việc dự đoán ai trong số những người tăng uric máu sẽ phát triển gout. Việc bổ sung hồ sơ methyl hóa DNA có thể giúp khắc phục khoảng trống này bằng cách xác định những người có nguy cơ tiến triển cao, từ đó cho phép triển khai các chiến lược phòng ngừa như thay đổi lối sống hoặc can thiệp dược lý sớm hơn.
Hơn nữa, việc hiểu rõ cơ chế điều hòa biểu sinh của các gen miễn dịch – chuyển hóa trong cơ chế bệnh sinh của gout mở ra các hướng mới cho đích điều trị, bao gồm các chất điều biến biểu sinh hoặc các tác nhân tác động lên những con đường miễn dịch cụ thể.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các nghiên cứu đoàn hệ dọc để theo dõi sự thay đổi methyl hóa theo thời gian, khảo sát mức độ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường, và đánh giá tác động của các phương pháp điều trị gout hiện nay lên các dấu ấn biểu sinh.
Kết luận
Nghiên cứu này cho thấy các dấu ấn methyl hóa DNA đặc hiệu trong máu ngoại vi có thể phân biệt gout với tăng uric máu không triệu chứng và trạng thái urat bình thường, đồng thời phù hợp với các locus nguy cơ di truyền chủ chốt trong các con đường miễn dịch – chuyển hóa. Các phát hiện này làm nổi bật tiềm năng của các dấu ấn sinh học biểu sinh trong việc cải thiện chẩn đoán gout và hiểu rõ hơn sinh bệnh học phức tạp của bệnh. Mặc dù đầy hứa hẹn, vẫn cần xác thực tiền cứu thêm trước khi các bộ phân loại phân tử này có thể được áp dụng thường quy trong thực hành lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
Chen Z, Ren H, Ji X, Dong B, Ji A. DNA methylation signatures distinguish gout from asymptomatic hyperuricaemia and converge with genetic risk at immune-metabolic loci. Ann Rheum Dis. 2026 Sep 29. PMID: 42810907. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42810907/
