Nổi bật
– Trong một nhóm nghiên cứu đa trung tâm quốc gia gồm 6.341 thai kỳ ở phụ nữ mắc đa xơ cứng khởi phát tái phát, việc quản lý DMT trong thai kỳ đã làm tăng tỷ lệ bùng phát trong thời kỳ mang thai và sau sinh.
– Nguy cơ bùng phát tăng cao nhất sau khi ngắt natalizumab kéo dài và khi tiếp xúc với fingolimod trước khi thụ thai.
– Các chiến lược duy trì suy giảm tế bào B bằng các tác nhân anti-CD20 trước khi thụ thai liên quan đến sự giảm nguy cơ bùng phát mạnh mẽ nhất so với việc ngừng điều trị.
Nền tảng
Thai kỳ lâu nay được công nhận là thay đổi diễn tiến lâm sàng của đa xơ cứng (MS). Dữ liệu triển vọng cổ điển (PRIMS và các nghiên cứu tiếp theo) đã chứng minh sự giảm đáng kể tỷ lệ bùng phát trong tam cá nguyệt thứ ba, sau đó là nguy cơ tăng trong thời kỳ sau sinh. Trong bối cảnh miễn dịch này, các liệu pháp điều chỉnh bệnh hiện đại (DMTs) cho MS đặt ra những quyết định phức tạp về thời điểm, ngừng hoặc chuyển đổi liệu pháp khi thai kỳ được dự kiến hoặc phát hiện.
Trong hai thập kỷ qua, kho vũ khí điều trị cho MS tái phát đã mở rộng rộng rãi (interferon-bêta, glatiramer acetate, natalizumab, fingolimod, và các kháng thể đơn dòng anti-CD20). Các tác nhân này khác nhau về hiệu quả, cơ chế hoạt động, dược động học và dữ liệu an toàn teratogenic hoặc thai nhi, điều này làm phức tạp việc lập kế hoạch thai kỳ. Hiệu ứng lâm sàng tổng thể của việc ngừng, chuyển đổi hoặc duy trì các DMT cụ thể xung quanh thai kỳ đối với nguy cơ bùng phát ở mẹ chưa được lượng hóa đầy đủ trên một quần thể lớn, đương đại.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu của Gavoille et al. sử dụng dữ liệu từ đăng ký OFSEP của Pháp (tháng 1/1990 – tháng 12/2023) để phân tích các thai kỳ dẫn đến sinh con ở phụ nữ mắc MS khởi phát tái phát có ít nhất 18 tháng theo dõi trước khi thụ thai và 9 tháng theo dõi sau sinh. Sau khi loại trừ, 6.341 thai kỳ ở 4.998 phụ nữ được bao gồm.
Phơi nhiễm chính: Chiến lược quản lý DMT trong thai kỳ. Các nhà nghiên cứu so sánh nhiều chiến lược thực tế thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng: ngắt DMT, chuyển đổi hoặc duy trì interferon-bêta hoặc glatiramer acetate, tiếp tục hoặc ngắt ngắn natalizumab đến cuối thai kỳ, và các chiến lược dựa trên anti-CD20 truyền tĩnh mạch (ví dụ, rituximab/ocrelizumab) được sử dụng trước khi thụ thai với kế hoạch ngắt khoảng 3 tháng trước khi thụ thai.
Kết quả chính: Tỷ lệ bùng phát hàng năm (ARR) trong ba khung thời gian: trước khi thụ thai, trong thai kỳ, và sau sinh.
Phương pháp phân tích: Các phương pháp suy luận nhân quả được áp dụng. Các tác giả sử dụng phép tính g-longitudinal để ước tính các ARR giả thiết dưới các chiến lược quản lý DMT khác nhau, với thuật toán rừng ngẫu nhiên để dự đoán các mô hình DMT và mô hình Poisson hỗn hợp để phân tích các đợt bùng phát. Phân tích trung gian ước tính tỷ lệ tác động của thai kỳ lên bùng phát được trung gian bởi quản lý DMT.
Kết quả chính
Dân số: Độ tuổi trung bình tại thời điểm thụ thai là 31,5 (SD 4,5) năm; 6.341 thai kỳ được phân tích.
Tác động tổng thể của quản lý DMT: Sau khi điều chỉnh các yếu tố nhiễu trong khung nhân quả, việc quản lý DMT trong thai kỳ làm tăng đáng kể ARR trong cả thời kỳ mang thai (tỷ lệ nguy cơ nhân quả [cRR] 1,13; 95% CI, 1,06–1,22) và thời kỳ sau sinh (cRR 1,08; 95% CI, 1,01–1,16). Nói cách khác, các quyết định về DMT xung quanh thời điểm thụ thai đã ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ bùng phát ở mẹ.
Các kịch bản rủi ro cao:
– Natalizumab với ngắt kéo dài: Phụ nữ dùng natalizumab trước khi thụ thai có ngắt kéo dài (ví dụ, ngắt trước tam cá nguyệt thứ hai hoặc bắt đầu lại hơn 3 tháng sau sinh) trải qua sự tăng đáng kể nguy cơ bùng phát (cRR 2,18; 95% CI, 1,76–2,69). Điều này chỉ ra rằng việc ngừng natalizumab sớm trong thai kỳ hoặc trì hoãn đáng kể việc tái khởi động sau sinh làm tăng đáng kể tỷ lệ bùng phát.
– Phơi nhiễm fingolimod: Thai kỳ có tiếp xúc với fingolimod trước khi thụ thai có nguy cơ bùng phát tăng (cRR 2,15; 95% CI, 1,60–2,93). Những kết quả này phù hợp với sự tái hoạt hóa hoặc hồi phục bệnh sau khi ngừng fingolimod.
Tác dụng so sánh của các chiến lược (đối chiếu = ngắt DMT):
– Chiến lược anti-CD20 (đưa liều trước khi thụ thai với ngắt khoảng 3 tháng trước khi thụ thai): Liên quan đến sự giảm nguy cơ bùng phát lớn nhất so với việc ngừng điều trị (cRR 0,38; 95% CI, 0,25–0,52).
– Natalizumab tiếp tục đến tam cá nguyệt thứ ba hoặc ngắt ngắn: Bảo vệ so với ngắt hoàn toàn (cRR 0,80; 95% CI, 0,71–0,90).
– Chiến lược interferon-bêta (chuyển đổi hoặc duy trì): Có tác dụng bảo vệ vừa phải (cRR 0,93; 95% CI, 0,86–0,99), tương tự như glatiramer acetate (cRR 0,91; 95% CI, 0,84–0,99).
Giải thích về độ lớn của các tác động: Độ lớn của mối liên hệ anti-CD20 là đáng kể (khoảng 60% giảm ARR so với việc ngừng DMT) và có ý nghĩa lâm sàng đối với phụ nữ mắc bệnh hoạt động, nơi việc ngăn ngừa bùng phát là quan trọng để tránh sự tích lũy khuyết tật. Chiến lược ngắt ngắn natalizumab cũng giảm đáng kể rủi ro, trong khi các tác nhân tiêm đầu tiên mang lại lợi ích vừa phải so với việc ngừng điều trị.
An toàn và kết quả thai nhi
Phân tích này tập trung vào các kết quả bùng phát ở mẹ và không cung cấp dữ liệu mới về an toàn thai nhi, dị tật bẩm sinh hoặc kết quả dài hạn của trẻ. Các cân nhắc về an toàn vẫn là trung tâm của việc lựa chọn chiến lược và phải được cá nhân hóa sử dụng dữ liệu an toàn thai nhi từ các nguồn khác.
Lý do cơ chế và lâm sàng
Thai kỳ dẫn đến sự thích nghi miễn dịch — đặc biệt là trong tam cá nguyệt thứ ba — lịch sử đã giảm tần suất bùng phát. Tuy nhiên, việc rút thuốc điều chỉnh miễn dịch mạnh có thể loại bỏ sự ức chế bệnh học do thuốc và, tùy thuộc vào dược động học, dẫn đến sự tái hoạt hóa hoặc hồi phục bệnh (được mô tả rõ ràng cho fingolimod và được báo cáo cho natalizumab). Các liệu pháp anti-CD20 tạo ra sự suy giảm tế bào B bền vững có thể kéo dài qua thụ thai và thai kỳ khi được lên kế hoạch đúng lúc, cung cấp sự ức chế bệnh kéo dài mà không cần tiêm liên tục.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh:
– Đăng ký quốc gia, đa trung tâm, đương đại với nhiều thai kỳ và theo dõi kéo dài từ 1990–2023.
– Sử dụng các phương pháp suy luận nhân quả (g-computation, phân tích trung gian) để ước tính các kết quả giả thiết và lượng hóa vai trò của quản lý DMT như một yếu tố trung gian.
– Đánh giá các chiến lược điều trị thực tế phản ánh các đường đi quyết định lâm sàng.
Hạn chế:
– Thiết kế quan sát và hồi cứu — nhiễu còn sót và thiên lệch chỉ định có thể xảy ra mặc dù đã điều chỉnh thống kê tiên tiến.
– Thực hành điều trị, các liệu pháp có sẵn và tư vấn thai kỳ đã tiến triển trong suốt thời gian nghiên cứu (1990–2023), điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng tổng quát hóa cho thực hành hiện tại và các tác nhân mới.
– Dữ liệu an toàn chính xác cho thai nhi và trẻ sơ sinh không phải là kết quả chính ở đây, vì vậy các khuyến nghị điều trị vẫn phải cân nhắc giữa lợi ích của mẹ và rủi ro của thai nhi sử dụng bằng chứng an toàn riêng biệt.
– Một số chiến lược có thể bao gồm ít thai kỳ (sức mạnh hạn chế cho một số nhóm nhỏ), và các kết quả hiếm nhưng nghiêm trọng có thể không được ghi nhận đầy đủ trong dữ liệu đăng ký.
Ý nghĩa lâm sàng và hướng dẫn thực tế
1. Lập kế hoạch trước khi thụ thai là quan trọng. Phụ nữ mắc MS tái phát sẽ được tư vấn cá nhân hóa về thời điểm thụ thai so với việc đưa liều DMT và các rủi ro bùng phát khác nhau của các chiến lược.
2. Chiến lược anti-CD20 cho các bệnh nhân được chọn. Khi có thể và phù hợp về mặt lâm sàng, việc lên lịch đưa liều anti-CD20 trước khi thụ thai có vẻ cung cấp sự bảo vệ mạnh mẽ chống lại bùng phát trong thai kỳ và sau sinh, như được đề xuất bởi phân tích đăng ký lớn này. Cách tiếp cận này yêu cầu phối hợp với kế hoạch sinh sản và thảo luận có thông tin về phơi nhiễm thai nhi và dữ liệu an toàn có sẵn.
3. Tiếp tục natalizumab vào thai kỳ cho bệnh nhân có hoạt động bệnh cao. Đối với bệnh nhân đang dùng natalizumab với bệnh lý hung hãn, tiếp tục hoặc ngắt ngắn (ví dụ, đến tam cá nguyệt thứ ba) có thể giới hạn nguy cơ bùng phát. Ngắt kéo dài liên quan đến tỷ lệ bùng phát tăng đáng kể và nên được tiếp cận thận trọng.
4. Cẩn trọng với fingolimod. Việc ngừng fingolimod mang lại rủi ro tái hoạt hóa bệnh; tránh ngừng fingolimod mà không có kế hoạch nối tiếp hoặc chiến lược ức chế miễn dịch thay thế rõ ràng khi mong muốn thụ thai, và tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ bùng phát tăng.
5. Các DMT tiêm (interferon-bêta, glatiramer acetate) có thể là các lựa chọn nối tiếp hợp lý cho một số bệnh nhân có hoạt động bệnh thấp, cung cấp sự bảo vệ bùng phát vừa phải và hồ sơ an toàn thai kỳ thuận lợi hơn so với việc ngừng điều trị hoàn toàn.
6. Quyết định chia sẻ. Các quyết định nên tích hợp lịch sử bùng phát cá nhân, hoạt động MRI, tình trạng khuyết tật, bằng chứng an toàn thai nhi, sở thích của bệnh nhân và lịch trình lập kế hoạch gia đình.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh hướng dẫn
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng quy mô lớn, thực tế về tác động của các chiến lược quản lý DMT phổ biến đối với nguy cơ bùng phát trong thai kỳ và thời kỳ sau sinh. Những kết quả này phù hợp với kỳ vọng cơ chế và các nghiên cứu nhỏ hơn trước đây nhấn mạnh rủi ro hồi phục sau khi ngừng fingolimod hoặc natalizumab và lợi ích tiềm năng của việc duy trì ức chế miễn dịch. Các ủy ban hướng dẫn lâm sàng và chuyên gia nên kết hợp dữ liệu này khi cập nhật các khuyến nghị quản lý thai kỳ, nhấn mạnh lập kế hoạch trước khi thụ thai và cân nhắc rủi ro-lợi ích cá nhân hóa.
Kết luận
Quản lý DMT xung quanh thai kỳ có ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ bùng phát ở phụ nữ mắc MS khởi phát tái phát. Việc ngắt natalizumab kéo dài và tiếp xúc với fingolimod trước khi thụ thai liên quan đến nguy cơ bùng phát cao nhất. Ngược lại, chiến lược anti-CD20 trước khi thụ thai mang lại sự giảm nguy cơ bùng phát lớn nhất so với việc ngừng điều trị, và tiếp tục natalizumab đến cuối thai kỳ hoặc sử dụng các tác nhân tiêm cung cấp lợi ích trung gian. Những dữ liệu này hỗ trợ việc lập kế hoạch trước khi thụ thai cẩn thận và các chiến lược điều trị cá nhân hóa để tối thiểu hóa hoạt động bệnh của mẹ trong khi xem xét các cân nhắc về an toàn thai nhi.
Khuyến nghị cho các bác sĩ lâm sàng
– Thực hiện tư vấn trước khi thụ thai sớm cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang dùng DMT.
– Đối với phụ nữ có hoạt động bệnh cao, thảo luận về các lựa chọn duy trì ức chế bệnh trong thai kỳ (thời gian đưa liều anti-CD20 hoặc tiếp tục natalizumab với ngắt ngắn) và nêu rõ bằng chứng an toàn thai nhi.
– Tránh ngừng các tác nhân hiệu quả cao mà không có kế hoạch nối tiếp rõ ràng; ghi rõ lý do và chiến lược theo dõi khi điều trị được điều chỉnh cho thai kỳ.
– Phối hợp chăm sóc đa ngành (neurology, obstetrics, neonatology) và theo dõi chặt chẽ trong thai kỳ và thời kỳ sau sinh.
References
1. Gavoille A, Rollot F, Casey R, et al; OFSEP Investigators. Therapeutic Management During Pregnancy and Relapse Risk in Women With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2025 Oct 1;82(10):994–1003. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.2550 .
2. Confavreux C, Hutchinson M, Hours M, Cortinovis‑Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy‑related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998;339(5):285–291.
