Tổng quan
- Disitamab Vedotin (DV), một kháng thể-được liên kết với thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu HER2, kết hợp với gemcitabine, đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý tổng thể (pCR) là 50% ở bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC) HER2 dương tính.
- Bốn chu kỳ điều trị cho kết quả tỷ lệ pCR cao hơn so với ba chu kỳ (69% so với 31%).
- Hồ sơ độc tính có thể quản lý được, với phần lớn các sự cố bất lợi nhẹ đến trung bình và có thể đảo ngược.
- Các phát hiện giải quyết nhu cầu cấp thiết về các phương án điều trị tiền phẫu thuật không chứa cisplatin cho bệnh nhân có bệnh lý kèm theo hoặc suy thận.
Nền tảng
Ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC) là một thách thức điều trị đáng kể do bản chất hung hãn và nguy cơ tái phát cao. Liệu pháp chuẩn hiện tại cho bệnh nhân đủ điều kiện bao gồm hóa trị liệu tiền phẫu thuật dựa trên cisplatin sau đó là cắt bỏ bàng quang triệt để (RC). Tuy nhiên, cisplatin bị chống chỉ định ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân, đặc biệt là những người có suy thận, độc tai, bệnh tim mạch hoặc các tình trạng sức khỏe khác nghiêm trọng. Việc xác định các phác đồ hiệu quả thay thế là một nhu cầu cấp bách.
Việc biểu hiện quá mức HER2 trong u niệu quản đã xuất hiện như một mục tiêu điều trị tiềm năng. Disitamab Vedotin (DV, còn được gọi là RC48) là một kháng thể-được liên kết với thuốc chống ung thư cung cấp một tải trọng độc tế bào cụ thể cho các tế bào biểu hiện HER2. Dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng giai đoạn sớm đã chứng minh hiệu quả hứa hẹn trong u niệu quản HER2 dương tính, thúc đẩy việc khám phá DV trong các tình huống bệnh sớm hơn.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đơn nhóm, mở nhãn, đa trung tâm này đã tuyển chọn 26 bệnh nhân có MIBC lâm sàng giai đoạn T2–T4a Nx M0 và điểm miễn dịch hóa học HER2 xác nhận là 2+ hoặc 3+. Phác đồ tiền phẫu thuật bao gồm DV 2 mg/kg tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, tiếp theo là gemcitabine 1000 mg/m² tiêm tĩnh mạch vào ngày 2, trong một chu kỳ 14 ngày. Thirteen bệnh nhân đã nhận ba chu kỳ, và 13 bệnh nhân đã nhận bốn chu kỳ, dựa trên quyết định lâm sàng và khả năng chịu đựng của bệnh nhân. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý (pCR). Các điểm cuối phụ bao gồm hồ sơ an toàn, khả năng thực hiện phẫu thuật và thời gian sống không có sự kiện.
Các phát hiện chính
Hiệu quả
Trong số 22 bệnh nhân đã thực hiện RC, bệnh lý sau phẫu thuật cho thấy tỷ lệ pCR là 59% (13/22). Trong phân tích theo chu kỳ, tỷ lệ pCR là 40% (4/10) cho những người nhận ba chu kỳ và 75% (9/12) cho những người hoàn thành bốn chu kỳ. Khi phân tích theo nguyên tắc điều trị có ý định bao gồm tất cả bệnh nhân được tuyển chọn, tỷ lệ pCR tổng thể là 50% (13/26), với 31% (4/13) trong nhóm ba chu kỳ và 69% (9/13) trong nhóm bốn chu kỳ. Điều đáng chú ý là tỷ lệ pCR cao hơn với bốn chu kỳ cho thấy mối quan hệ cường độ liều và lợi ích tích lũy tiềm năng.
Với thời gian theo dõi trung bình là 16,9 tháng, 25 trong số 26 bệnh nhân vẫn không có sự kiện, cho thấy khả năng duy trì hiệu quả tiền phẫu thuật.
An toàn
Các sự cố bất lợi chủ yếu nhẹ đến trung bình và không yêu cầu ngừng điều trị trong hầu hết các trường hợp. Các độc tính liên quan đến điều trị phổ biến nhất bao gồm tăng aspartate aminotransferase (35%) và alanine aminotransferase (38%), giảm cảm giác thèm ăn (23%), rụng tóc (23%) và rối loạn thần kinh cảm giác (23%). Các sự cố này phù hợp với hồ sơ độc tính đã biết của kháng thể-được liên kết với thuốc chống ung thư và gemcitabine, và thường có thể đảo ngược với quản lý hỗ trợ.
Bình luận chuyên gia
Các kết quả này rất thuyết phục trong dân số không có quyền truy cập vào liệu pháp dựa trên cisplatin. Bằng cách nhắm mục tiêu bệnh HER2 dương tính, DV kết hợp với gemcitabine có thể đại diện cho một cách tiếp cận y học chính xác tránh các chống chỉ định liên quan đến cisplatin. Tỷ lệ pCR cao được quan sát ở những người nhận bốn chu kỳ củng cố nhu cầu xem xét thời gian điều trị trong thiết kế thử nghiệm tương lai. Điều đáng chú ý là pCR là một chỉ số thay thế mạnh mẽ cho sự sống sót lâu dài trong MIBC, mặc dù việc xác nhận trong các thử nghiệm giai đoạn 3 là cần thiết.
Hạn chế bao gồm thiết kế đơn nhóm, kích thước mẫu nhỏ và thiếu nhóm đối chứng, điều này loại trừ kết luận hiệu quả so sánh xác định. Sự biến đổi trong kiểm tra HER2 giữa các trung tâm cũng có thể ảnh hưởng đến độ chính xác lựa chọn bệnh nhân. Tuy nhiên, bản chất đa trung tâm tăng cường tính hợp lệ bên ngoài và hỗ trợ các thử nghiệm tiếp theo.
Từ góc độ sinh học, cơ chế của DV—sự nội hóa phức hợp HER2-antibody sau đó giải phóng tải lượng độc tế bào trong tế bào—cung cấp lý do cho việc tăng cường tiêu diệt tế bào ung thư. Sự kết hợp với gemcitabine, một chất ức chế tổng hợp DNA, có thể cung cấp tác dụng cộng gộp hoặc đồng quy.
Kết luận
Disitamab Vedotin kết hợp với gemcitabine cho thấy hiệu quả hứa hẹn và an toàn có thể quản lý được trong điều trị tiền phẫu thuật cho bệnh nhân MIBC HER2 dương tính không phù hợp với cisplatin. Bốn chu kỳ điều trị có thể mang lại phản ứng tốt hơn so với ba chu kỳ. Mặc dù các phát hiện này gợi ý một sự chuyển đổi tiềm năng trong quản lý tiền phẫu thuật, nhưng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát là cần thiết để xác nhận lợi ích sống sót, xác định tiêu chí lựa chọn HER2 tối ưu và đánh giá khả năng chịu đựng dài hạn.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được thực hiện theo các giao thức đa trung tâm. Chi tiết đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được chỉ định trong tóm tắt được cung cấp. Kết quả thử nghiệm đã được công bố trong Eur Urol, với DOI: 10.1016/j.eururo.2025.10.009.
Tham khảo
Huang H, Ma W, Zeng X, Liu B, Dai H, Zhou G, Wan J, Zhang Y, Hu Z, Yang C. Hiệu quả và an toàn của Disitamab Vedotin kết hợp với Gemcitabine trong điều trị tiền phẫu thuật cho ung thư bàng quang xâm lấn cơ: Một thử nghiệm đơn nhóm, mở nhãn, đa trung tâm, giai đoạn 2. Eur Urol. 2025 Nov 4:S0302-2838(25)04768-2. doi: 10.1016/j.eururo.2025.10.009. PMID: 41193372.