Nổi bật
– Trong SunRISe-4, neoadjuvant TAR-200 (hệ thống gemcitabine niệu đạo) cộng với kháng thể PD-1 cetrelimab đã tạo ra tỷ lệ phản ứng bệnh lý hoàn toàn (pCR) là 38% và tỷ lệ phản ứng tổng thể bệnh lý (pOR; ≤ypT1N0) là 53% ở bệnh nhân MIBC giai đoạn cT2–T4a N0M0 không đủ điều kiện hoặc từ chối cisplatin.
– Cetrelimab đơn trị liệu có tỷ lệ pCR thấp hơn (28%) và pOR (44%); tỷ lệ sống không tái phát (RFS) 1 năm là 77% với phác đồ kết hợp so với 64% với đơn trị liệu.
– Sự âm tính và thanh thải DNA khối u niệu đạo (utDNA) trước khi cắt bỏ bàng quang có liên quan mạnh mẽ với pCR; sự âm tính ctDNA ở thời điểm cơ bản và tuần 12 liên quan đến RFS cải thiện, hỗ trợ vai trò bổ sung của utDNA và ctDNA làm chỉ số MRD.
Nền tảng: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong quản lý neoadjuvant của MIBC
Cắt bỏ bàng quang triệt để (RC) với cắt hạch bạch huyết vùng chậu vẫn là phương pháp điều trị tiêu chuẩn nhằm chữa khỏi bệnh ung thư bàng quang xâm lấn cục bộ (MIBC). Dữ liệu ngẫu nhiên và giai đoạn III đã xác nhận lợi ích về sinh tồn của hóa trị liệu neoadjuvant dựa trên cisplatin, giúp cải thiện kết quả lâu dài chủ yếu thông qua tỷ lệ pCR tăng cao tại RC (ví dụ, SWOG 8710/Neoadjuvant MVAC; Grossman et al.). Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng cisplatin do các bệnh lý đồng mắc (suy thận, mất thính lực, trạng thái hoạt động kém) hoặc từ chối vì lo ngại về độc tính.
Đối với bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng cisplatin, các chiến lược neoadjuvant tối ưu vẫn chưa được xác định. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) có hoạt tính trong ung thư bàng quang tiến triển và dữ liệu neoadjuvant hạn chế cho thấy chúng có thể gây ra pCR ở một nhóm bệnh nhân. Việc cung cấp các tác nhân gây độc tế bào qua đường niệu đạo nhằm cung cấp nồng độ cao tại chỗ với giảm tiếp xúc hệ thống là chiến lược hấp dẫn để tăng khả năng tiêu diệt khối u tại chỗ trong bàng quang đồng thời giảm thiểu độc tính hệ thống.
Thiết kế nghiên cứu: SunRISe-4 (NCT04919512)
SunRISe-4 là một thử nghiệm giai đoạn II mở nhãn, đa trung tâm, ngẫu nhiên (5:3), song song đánh giá người lớn có trạng thái hoạt động ECOG 0–1 và giai đoạn lâm sàng cT2–T4a N0M0 MIBC không đủ điều kiện sử dụng cisplatin hoặc từ chối cisplatin và dự kiến cắt bỏ bàng quang. Việc phân nhóm được phân loại theo mức độ hoàn thiện của cắt bỏ khối u bàng quang qua niệu đạo (TURBT; cho phép còn lại khối u tối đa 3 cm) và giai đoạn T.
Hai nhánh điều trị được đánh giá: Nhóm 1 (C1) nhận TAR-200 cộng với cetrelimab, và Nhóm 2 (C2) nhận cetrelimab đơn trị liệu. TAR-200 là hệ thống gemcitabine niệu đạo được thiết kế để cung cấp gemcitabine kéo dài tại niêm mạc bàng quang. Cetrelimab là kháng thể đơn dòng chống PD-1. Điều trị tiếp tục với RC theo kế hoạch; điểm cuối chính là pCR tại RC. Các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ sống không tái phát (RFS) và an toàn. Phân tích chỉ số sinh học thăm dò đánh giá bệnh lý dư (MRD) sử dụng DNA khối u niệu đạo (utDNA) và DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) tại thời điểm cơ bản và trước RC (tuần 12). Giao thức đã quy định một bản tóm tắt hiệu quả mô tả song song giữa các nhóm thay vì một bài kiểm định giả thuyết về tính vượt trội.
Kết quả chính
Tại thời điểm cắt dữ liệu (ngày 9 tháng 5 năm 2025), 159 bệnh nhân đã nhận điều trị nghiên cứu; 88 bệnh nhân trong C1 và 46 bệnh nhân trong C2 đã tiến hành RC và được đánh giá cho điểm cuối chính.
Kết quả bệnh lý và tỷ lệ sống không tái phát
– Tỷ lệ pCR: 38% trong nhóm TAR-200 cộng với cetrelimab (C1) so với 28% trong nhóm cetrelimab đơn trị liệu (C2).
– Tỷ lệ phản ứng tổng thể bệnh lý (pOR; ≤ypT1N0): 53% trong C1 so với 44% trong C2.
– Tỷ lệ RFS 1 năm: 77% với phác đồ kết hợp so với 64% với đơn trị liệu.
Tỷ lệ pCR được báo cáo là nhất quán trong các nhóm con chính (bao gồm giai đoạn T và mức độ hoàn thiện TURBT), mặc dù báo cáo nhấn mạnh sự so sánh mô tả thay vì kiểm định so sánh chính thức về tính vượt trội.
An toàn
Không có tín hiệu an toàn mới được quan sát với bất kỳ phác đồ nào trong môi trường neoadjuvant. Hồ sơ an toàn của cetrelimab phù hợp với các tác dụng miễn dịch liên quan đến lớp thuốc PD-1. TAR-200 qua đường niệu đạo không liên quan đến độc tính địa phương hoặc hệ thống không mong đợi trong phân tích được báo cáo. Tỷ lệ cụ thể của các sự cố bất lợi và độc tính cấp độ ≥3 nên được tham khảo trong bản thảo đầy đủ để quyết định lâm sàng.
Kết quả chỉ số sinh học: utDNA và ctDNA như chỉ số MRD
Phân tích sinh học thăm dò cho thấy mối liên quan mạnh mẽ giữa sự âm tính DNA khối u niệu đạo (utDNA) trước RC (tuần 12) và phản ứng bệnh lý hoàn toàn (pCR). Cụ thể, tình trạng âm tính utDNA trước RC và sự thanh thải utDNA có liên quan với pCR với ý nghĩa thống kê cao (P < 10⁻⁵ và P < 10⁻³, tương ứng), cho thấy rằng MRD tại chỗ trong bàng quang được đo bằng nước tiểu có mối liên hệ chặt chẽ với khối u còn lại trong bàng quang tại phẫu thuật.
Tình trạng DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) cũng cung cấp thông tin tiên lượng: tình trạng âm tính ctDNA tại thời điểm cơ bản và tại tuần 12 có liên quan đến RFS kéo dài hơn so với tình trạng dương tính ctDNA tại cùng các thời điểm (P = .04 và .01, tương ứng). Điều này hỗ trợ một mô hình trong đó utDNA chủ yếu báo cáo bệnh lý dư tại chỗ trong bàng quang trong khi ctDNA nắm bắt nguy cơ di căn vi thể hệ thống.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Phân tích chính SunRISe-4 cung cấp bằng chứng cho thấy việc thêm một tác nhân gây độc tế bào tại chỗ giải phóng kéo dài (TAR-200) vào ức chế PD-1 hệ thống (cetrelimab) có thể tăng tỷ lệ pCR và pOR, và tạo ra tỷ lệ RFS 1 năm cao hơn về mặt số học, trong nhóm bệnh nhân MIBC không đủ điều kiện hoặc từ chối cisplatin. Đối với các bác sĩ, dữ liệu này rất quan trọng vì chúng giải quyết một khoảng cách lâm sàng thực sự: các lựa chọn neoadjuvant hiệu quả cho bệnh nhân không thể sử dụng cisplatin.
Các suy luận lâm sàng quan trọng bao gồm:
- TAR-200 cộng với ICI có thể tăng cường khả năng tiêu diệt khối u tại chỗ trong bàng quang hơn ICI đơn độc, có thể chuyển đổi thành cải thiện các điểm cuối ung thư ngắn hạn.
- Sự vắng mặt của tín hiệu an toàn mới cho thấy sự kết hợp này có thể chịu đựng được trong môi trường neoadjuvant, mặc dù cần dữ liệu lớn hơn và theo dõi lâu hơn để xác định đầy đủ các độc tính hiếm gặp hoặc muộn.
- Các xét nghiệm MRD có tiềm năng dịch chuyển thực tế: utDNA dường như là chỉ số sinh học hiệu quả của đáp ứng tại chỗ bàng quang (dự đoán pCR), trong khi ctDNA xác định bệnh nhân có nguy cơ tái phát hệ thống cao hơn và RFS kém hơn. Cùng nhau, chúng có thể giúp cá nhân hóa quyết định về nhu cầu điều trị hệ thống bổ sung hoặc giám sát cường độ sau RC.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh của thử nghiệm bao gồm thiết kế thực tế tuyển chọn một nhóm bệnh nhân có liên quan lâm sàng, không đủ điều kiện sử dụng cisplatin và tích hợp các xét nghiệm MRD không phụ thuộc mô (utDNA và ctDNA) với thời gian quy định. Nghiên cứu cũng sử dụng điểm cuối bệnh lý (pCR) đã biết có mối liên hệ với sinh tồn lâu dài trong MIBC.
Các hạn chế quan trọng phải được nhấn mạnh:
- Thử nghiệm mở nhãn và giai đoạn II với so sánh mô tả song song thay vì thiết kế ngẫu nhiên vượt trội đối với một đối chứng neoadjuvant chuẩn (ví dụ, hóa trị liệu dựa trên cisplatin hoặc theo dõi). Do đó, mặc dù phác đồ kết hợp tạo ra tỷ lệ pCR và RFS cao hơn về mặt số học, tính nhân quả và tính vượt trội thống kê chính thức vẫn cần được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn.
- Cân nhắc ngẫu nhiên là 5:3 ủng hộ nhóm kết hợp; thiết kế không cân đối này có thể phức tạp hóa việc diễn giải so sánh và hạn chế sức mạnh thống kê cho các so sánh trực tiếp.
- Thời gian theo dõi trong phân tích chính bị giới hạn; cần theo dõi lâu hơn để xác định xem việc cải thiện pCR và RFS ngắn hạn có chuyển đổi thành lợi ích sinh tồn bền vững hay không.
- Mặc dù kết quả utDNA và ctDNA rất thuyết phục, cần có các xét nghiệm chuẩn, ngưỡng dương tính và xác nhận tiền cứu trong các nhóm độc lập trước khi áp dụng lâm sàng thường xuyên.
Bình luận chuyên gia và các bước tiếp theo
Đối với các bác sĩ và nhà thử nghiệm, SunRISe-4 cung cấp nhiều điểm hành động: (1) gemcitabine niệu đạo giải phóng kéo dài cộng với ức chế PD-1 là một phương pháp neoadjuvant đầy hứa hẹn cho MIBC không đủ điều kiện sử dụng cisplatin; (2) kết hợp các phương pháp điều trị tại chỗ và hệ thống có thể đạt được kiểm soát bổ sung của bệnh lý tại chỗ và nguy cơ di căn vi thể; và (3) tích hợp utDNA và ctDNA vào các điểm cuối thử nghiệm và quy trình làm việc lâm sàng có thể tối ưu hóa việc chọn lọc bệnh nhân cho điều trị bổ sung và cường độ giám sát.
Công việc trong tương lai nên ưu tiên thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III đối với các tiêu chuẩn hiện đại hoặc các lựa chọn tốt nhất có sẵn, các nền tảng xét nghiệm MRD chuẩn, các nghiên cứu liên quan liên kết động học MRD với các đặc điểm miễn dịch và phân tử của khối u, và đánh giá các chiến lược bảo tồn bàng quang khi có phản ứng hoàn toàn kéo dài.
Kết luận
Trong phân tích chính SunRISe-4, TAR-200 cộng với cetrelimab đã tạo ra tỷ lệ pCR, pOR và RFS 1 năm cao hơn so với cetrelimab đơn trị liệu trong MIBC không đủ điều kiện hoặc từ chối cisplatin, mà không có tín hiệu an toàn mới. Sự liên quan mạnh mẽ giữa sự âm tính/cleansing utDNA với pCR và giá trị tiên lượng của sự âm tính ctDNA cho RFS hỗ trợ việc sử dụng bổ sung các xét nghiệm MRD niệu đạo và tuần hoàn để theo dõi bệnh lý tại chỗ và hệ thống. Những phát hiện này chứng minh sự cần thiết phải đánh giá ngẫu nhiên thêm về sự kết hợp và xác nhận tiền cứu các xét nghiệm MRD để hướng dẫn các chiến lược neoadjuvant và adjuvant cá nhân hóa trong MIBC.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
ClinicalTrials.gov identifier: NCT04919512 (SunRISe-4). Tài trợ và các tiết lộ chi tiết được báo cáo trong bản công bố chính (Necchi et al., J Clin Oncol. 2025).
Tham khảo
1. Necchi A, Guerrero-Ramos F, Crispen PL, et al. Gemcitabine intravesical system plus cetrelimab or cetrelimab alone as neoadjuvant therapy in patients with MIBC: primary analysis and biomarker results of SunRISe-4. J Clin Oncol. 2025 Dec 3:101200JCO2502382. doi:10.1200/JCO-25-02382 IF: 41.9 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41337691.
2. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003;349(9):859–866.
3. European Association of Urology Guidelines on Muscle-Invasive and Metastatic Bladder Cancer. EAU Guidelines 2022 (hướng dẫn mới nhất về điều trị hệ thống tiền phẫu thuật và quản lý MIBC).