Phân biệt bệnh prion với bệnh Alzheimer bằng dấu ấn sinh học huyết tương: vai trò then chốt của tỷ lệ NfL/p-tau217

Điểm nổi bật

• Nồng độ p-tau217 và p-tau181 trong huyết tương đều tăng ở cả bệnh Alzheimer (AD) và bệnh prion, làm hạn chế tính đặc hiệu của chúng đối với chẩn đoán AD.
• Chiến lược chẩn đoán AD tiêu chuẩn dựa vào một dấu ấn sinh học p-tau bất thường đơn lẻ trong huyết tương có thể phân loại nhầm bệnh prion thành AD.
• Tỷ lệ dấu ấn sinh học huyết tương chuỗi nhẹ neurofilament (Neurofilament Light Chain, NfL)/p-tau217 phân biệt hiệu quả bệnh prion, đặc biệt là bệnh Creutzfeldt-Jakob (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD), với AD lẻ tẻ với độ chính xác gần như tuyệt đối.
• Tỷ lệ dấu ấn sinh học này có thể đóng vai trò như một tín hiệu lâm sàng, gợi ý nghi ngờ bệnh prion khi có các triệu chứng giống AD.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh prion là một nhóm bệnh thoái hóa thần kinh gây tử vong, đặc trưng bởi prion protein gấp cuộn sai, dẫn đến sa sút trí tuệ tiến triển nhanh. Trên lâm sàng, bệnh đôi khi biểu hiện với các đặc điểm giống bệnh Alzheimer (AD), gây thách thức cho chẩn đoán, đặc biệt ở giai đoạn sớm của bệnh. Chẩn đoán nhầm có thể làm chậm áp dụng các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn và xử trí phù hợp. Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán Alzheimer cho phép chẩn đoán sinh học dựa trên một dấu ấn sinh học bất thường đơn lẻ trong huyết tương, chẳng hạn tau phosphoryl hóa tại threonine 217 (p-tau217), vốn được xem là có tính đặc hiệu cao đối với bệnh lý AD. Tuy nhiên, các bằng chứng mới cho thấy bệnh prion cũng có thể làm tăng các dấu ấn sinh học này, từ đó có thể gây nhiễu cho quyết định lâm sàng.

Vì vậy, nghiên cứu này giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng: đánh giá hiệu năng của các dấu ấn sinh học huyết tương thường được sử dụng trong chẩn đoán AD để phân biệt bệnh prion với AD, qua đó hỗ trợ chẩn đoán chính xác và kịp thời.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thuần tập tiến cứu này tuyển chọn bệnh nhân từ UK National Prion Clinic. Quần thể nghiên cứu gồm 278 cá thể cung cấp 345 mẫu huyết tương: 204 trường hợp được chẩn đoán các bệnh prion khác nhau (121 CJD lẻ tẻ, 11 CJD do y tế can thiệp, 9 CJD biến thể, 63 bệnh prion di truyền, được phân thành nhóm tiến triển chậm và tiến triển nhanh), 33 bệnh nhân AD được chẩn đoán lâm sàng và được xác nhận bằng các dấu ấn sinh học dịch não tủy (cerebrospinal fluid, CSF), và 41 đối chứng khỏe mạnh.

Các dấu ấn sinh học huyết tương được đo bằng nền tảng Simoa bao gồm tau phosphoryl hóa tại vị trí 217 và 181 (p-tau217, p-tau181), tỷ lệ Aβ42/Aβ40, tau có nguồn gốc não (brain-derived tau, BD-tau), chuỗi nhẹ neurofilament (Neurofilament Light Chain, NfL) và protein axit fibrillary đệm thần kinh (Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP). Phân tích thống kê sử dụng kiểm định Kruskal-Wallis để so sánh nồng độ trung vị của các dấu ấn sinh học giữa các nhóm, và đường cong đặc tính vận hành của bộ phân loại (receiver operating characteristic, ROC) để đánh giá hiệu năng chẩn đoán trong việc phân biệt bệnh prion với AD lẻ tẻ.

Một đoàn hệ xác nhận độc lập gồm 67 bệnh nhân (35 CJD lẻ tẻ, 32 AD) được phân tích tại một phòng xét nghiệm khác, đo Lumipulse p-tau217 và NfL, nhằm xác nhận khả năng tái lập.

Kết quả chính

Nghiên cứu cho thấy nồng độ p-tau217 và p-tau181 trong huyết tương tăng không chỉ ở AD mà còn ở bệnh prion, bất kể có hay không bệnh lý đồng mắc kiểu AD. Sự tăng này làm suy giảm tính đặc hiệu của các dấu ấn sinh học p-tau đơn lẻ trong huyết tương đối với AD khi phân biệt với bệnh prion. Cụ thể, p-tau217 cho diện tích dưới đường cong ROC (area under the ROC curve, AUC) là 0,605 (KTC 95%: 0,486–0,724), và p-tau181 có AUC 0,554 (KTC 95%: 0,446–0,661) trong việc phân biệt bệnh prion với AD lẻ tẻ, cho thấy khả năng phân biệt kém.

Tỷ lệ Aβ42/40 trong huyết tương cho khả năng phân biệt ở mức trung bình (AUC 0,770; KTC 95%: 0,684–0,856). Tương tự, GFAP cho giá trị phân biệt rất hạn chế (AUC 0,514; KTC 95%: 0,389–0,640).

Ngược lại, các chỉ số kết hợp có chứa chuỗi nhẹ neurofilament cho thấy độ chính xác chẩn đoán rất cao. Tỷ lệ NfL/p-tau217 đạt khả năng phân biệt gần như tuyệt đối với AUC 0,996 (KTC 95%: 0,987–1,000), và riêng NfL cũng có AUC 0,988 (KTC 95%: 0,974–1,000). Tỷ lệ BD-tau/p-tau217 và riêng BD-tau cũng cho kết quả mạnh (AUC lần lượt là 0,963 và 0,934).

Trong đoàn hệ xác nhận, tỷ lệ NfL/p-tau217 một lần nữa cho thấy khả năng phân biệt gần như tuyệt đối giữa CJD lẻ tẻ và AD (AUC 0,986; KTC 95%: 0,966–1,000), củng cố tính vững chắc và khả năng tái lập của các phát hiện này.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này thách thức xu hướng hiện nay là dựa vào một dấu ấn sinh học p-tau đơn lẻ trong huyết tương để chẩn đoán AD trong bối cảnh bệnh prion là một chẩn đoán phân biệt cần xem xét. Sự tăng p-tau217 và p-tau181 trong bệnh prion làm ảnh hưởng đến tính đặc hiệu chẩn đoán của chúng, phản ánh các quá trình thoái hóa thần kinh chung và bệnh lý tau có thể xuất hiện trong bệnh prion. Độ chính xác chẩn đoán gần như tuyệt đối của tỷ lệ NfL/p-tau217 có thể phản ánh sự khác biệt về sinh lý bệnh: NfL là dấu ấn của tổn thương sợi trục, tăng rõ trong các tình trạng tiến triển nhanh như bệnh prion, trong khi sự tăng p-tau217 thường điển hình hơn cho bệnh lý tau liên quan AD.

Về mặt lâm sàng, phát hiện này có ý nghĩa rất lớn. Nó cho phép bác sĩ sử dụng một tỷ lệ dấu ấn sinh học đơn giản dựa trên huyết tương để gắn cờ các trường hợp nghi ngờ bệnh prion, qua đó có thể thúc đẩy nhanh hơn việc chuyển tuyến đánh giá chuyên khoa, áp dụng các biện pháp phòng ngừa kiểm soát nhiễm khuẩn, và xây dựng kế hoạch xử trí cá thể hóa. Cách tiếp cận dựa trên dấu ấn sinh học này cũng có thể giúp tinh giản quy trình chẩn đoán phân biệt tại các phòng khám sa sút trí tuệ, nơi biểu hiện lâm sàng thường chồng lấp.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu AD tương đối nhỏ và thiếu xác nhận bằng giải phẫu bệnh ở tất cả các trường hợp. Ngoài ra, khả năng áp dụng các phát hiện này cho các bệnh thoái hóa thần kinh khác mô phỏng AD hoặc bệnh prion vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Kết luận

Nghiên cứu cung cấp bằng chứng mức II ủng hộ việc sử dụng tỷ lệ NfL/p-tau217 trong huyết tương như một dấu ấn sinh học có độ chính xác cao để phân biệt bệnh prion, đặc biệt CJD lẻ tẻ, với bệnh Alzheimer. Nghiên cứu cũng cảnh báo không nên chỉ dựa vào một dấu ấn sinh học p-tau đơn lẻ trong huyết tương để chẩn đoán AD, do các dấu ấn này cũng tăng trong bệnh prion. Việc áp dụng tỷ lệ NfL/p-tau217 trong thực hành lâm sàng có thể giúp chẩn đoán chính xác hơn, quản lý người bệnh phù hợp hơn, và triển khai các can thiệp đặc hiệu cho từng bệnh.

Nghiên cứu trong tương lai nên mở rộng xác nhận trên các quần thể đa dạng, khảo sát động học dấu ấn sinh học theo thời gian, và đánh giá các tổ hợp dấu ấn sinh học huyết tương tiềm năng khác để tối ưu hóa chẩn đoán các bệnh thoái hóa thần kinh.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu gốc được hỗ trợ bởi UK National Prion Clinic và các cơ quan tài trợ nghiên cứu liên quan. Thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu rõ trong tóm tắt.

Tài liệu tham khảo

1. Coysh T, Laban R, Veleva E, et al. Performance of Alzheimer Disease Plasma Biomarkers in Patients With Prion Diseases. Neurology. 2026 Jul 13;107(3):e214712. PMID: 42441927.
2. Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, et al. Plasma p-tau217 in Alzheimer’s disease: relationship to tau positron emission tomography and CSF biomarkers. Ann Neurol. 2020;87(2):181-193.
3. Mead S, Rudge P, Giangrande P, et al. Pathophysiological mechanisms underlying prion diseases. Acta Neuropathol. 2019;138(3):303-322.
4. Zetterberg H, Blennow K. Neurofilament light: a universal biomarker for the nervous system. Mol Neurodegener. 2022;17(1):1-9.