Điểm nhấn
– Căng thẳng sớm trong đời (early life stress, ELS) làm rối loạn nhu động ruột và làm tăng nhạy cảm đau tạng thông qua những thay đổi về hóa thần kinh của hệ thần kinh ruột (enteric nervous system, ENS) và chi phối giao cảm.
– Hormone sinh dục điều biến tác động của ELS, được cho thấy qua sự đảo ngược triệu chứng sau khi ức chế sản xuất hormone tuyến sinh dục.
– Các phát hiện tiền lâm sàng trên chuột được củng cố bởi dữ liệu nhi khoa ở người, cho thấy mối liên quan giữa rối loạn sức khỏe tâm thần của mẹ và nguy cơ cao hơn của rối loạn tương tác ruột-não (disorders of gut-brain interaction, DGBI).
– Nhắm vào tình trạng tăng hoạt giao cảm và các thay đổi của ENS có thể mở ra các hướng điều trị tiềm năng cho rối loạn chức năng tiêu hóa liên quan đến ELS.
Bối cảnh nghiên cứu
Các rối loạn tương tác ruột-não (DGBI), như hội chứng ruột kích thích và khó tiêu chức năng, tạo ra gánh nặng lâm sàng đáng kể, đặc biệt khi triệu chứng khởi phát từ thời thơ ấu. Căng thẳng sớm trong đời (ELS), bao gồm các trải nghiệm bất lợi ở giai đoạn nhũ nhi hoặc đầu thời thơ ấu, được biết là ảnh hưởng đến sự phát triển của trục ruột-não, nhưng cơ chế chính xác khiến ELS dẫn đến rối loạn vận động đường tiêu hóa (gastrointestinal, GI) kéo dài và đau tạng vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hệ thần kinh ruột (ENS), thường được gọi là “bộ não thứ hai”, điều hòa nhu động và cảm giác của ruột, trong khi hệ thần kinh giao cảm điều chỉnh kiểm soát tự chủ của ống tiêu hóa. Làm sáng tỏ cách ELS tác động lên các đường dẫn truyền thần kinh này là rất quan trọng để phát triển các can thiệp nhằm phòng ngừa hoặc cải thiện rối loạn chức năng GI dai dẳng bắt nguồn từ những biến cố bất lợi sớm.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này sử dụng mô hình chuột tách mẹ (maternal separation, MS) để mô phỏng ELS, trong đó chuột con bị tách khỏi mẹ trong những khoảng thời gian xác định ở giai đoạn đầu sau sinh. Nghiên cứu đánh giá độ nhạy đau tạng, nhu động ruột và những thay đổi trong thành phần ENS cũng như chi phối giao cảm ở các con chuột này. Các can thiệp dược lý bao gồm degarelix để ức chế sản xuất hormone tuyến sinh dục, và cắt giao cảm hóa học để khảo sát vai trò của các dây thần kinh giao cảm trong rối loạn chức năng ruột. Bổ trợ cho phần tiền lâm sàng, hai đoàn hệ nhi khoa lớn ở người được phân tích để tìm mối liên quan giữa các vấn đề sức khỏe tâm thần của mẹ trong giai đoạn đầu đời và chẩn đoán DGBI ở trẻ sau đó.
Kết quả chính
Tăng nhạy cảm đau tạng và rối loạn nhu động ở chuột: Chuột MS cho thấy độ nhạy đau tạng tăng đáng kể so với nhóm chứng. Đáng chú ý, các rối loạn nhu động có tính đặc hiệu theo giới tính, nhấn mạnh ảnh hưởng của giới sinh học đối với sự rối loạn chức năng ruột sau ELS.
Thay đổi thành phần ENS: Phân tích cho thấy chi phối serotonergic trong ENS tăng lên sau MS, cùng với sự thay đổi ở các phân nhóm neuron đặc hiệu. Vì tín hiệu serotonergic có vai trò điều hòa quan trọng nhu động và cảm giác ruột, những thay đổi này nhiều khả năng góp phần tạo nên các kiểu hình quan sát được.
Vai trò của hormone tuyến sinh dục: Điều trị bằng degarelix, thuốc ức chế testosterone và estrogen, đã đảo ngược tình trạng tăng nhạy cảm đau tạng và bất thường nhu động ở chuột MS. Phát hiện này cho thấy hormone sinh dục có liên quan chặt chẽ đến các thay đổi kéo dài ở ruột do ELS gây ra.
Tăng hoạt hệ thần kinh giao cảm: MS làm tăng chi phối giao cảm đối với ENS của ruột. Cắt giao cảm hóa học sau đó đã khôi phục nhu động ruột bình thường, chứng minh rằng tăng hoạt giao cảm đóng vai trò nhân quả trong rối loạn chức năng ruột liên quan đến ELS.
Liên quan ở người: Phân tích hai đoàn hệ nhi khoa quy mô lớn cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa rối loạn sức khỏe tâm thần của mẹ và nguy cơ tăng DGBI ở trẻ em. Dữ liệu ở người này tương đồng với phát hiện trên mô hình động vật, củng cố ý nghĩa lâm sàng của việc ELS làm rối loạn trục ruột-não.
Nhận định của chuyên gia
Nghiên cứu này một cách thuyết phục liên kết các tác nhân gây căng thẳng tâm lý-xã hội sớm trong đời với những cơ chế sinh học thần kinh cụ thể trong ruột và hệ thần kinh tự chủ, làm nổi bật sự tương tác giữa các yếu tố phát triển thần kinh-miễn dịch và môi trường hormone. Việc đảo ngược các đặc điểm bệnh lý bằng ức chế hormone và cắt giao cảm gợi ý những chiến lược can thiệp đầy hứa hẹn nhắm vào các thành phần của hệ thần kinh ngoại biên. Tuy nhiên, việc chuyển các can thiệp này sang thực hành lâm sàng đòi hỏi khảo sát thận trọng, do sự phức tạp của môi trường tâm lý-xã hội ở người và tính đa yếu tố của DGBI.
Các hạn chế bao gồm việc dựa vào mô hình động vật, dù đã được thiết lập tốt, nhưng có thể không phản ánh đầy đủ mọi khía cạnh của ELS ở người; bên cạnh đó, dữ liệu từ các đoàn hệ người mang tính quan sát nên không thể chứng minh quan hệ nhân quả một cách dứt khoát. Dẫu vậy, sự hội tụ giữa dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng làm tăng tính hợp lý sinh học của ELS như một yếu tố thúc đẩy quan trọng trong sinh bệnh học DGBI ở trẻ em.
Kết luận
Nghiên cứu toàn diện này làm rõ cách ELS làm thay đổi dai dẳng nhu động ruột và cảm nhận đau thông qua những biến đổi riêng biệt của hệ thần kinh ruột và hệ thần kinh giao cảm, dưới sự điều biến của hormone sinh dục. Những hiểu biết cơ chế thu được mở ra triển vọng phát triển các liệu pháp nhắm đích nhằm giảm nhẹ hoặc phòng ngừa rối loạn chức năng tiêu hóa mạn tính bắt nguồn từ các trải nghiệm bất lợi sớm. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào thử nghiệm lâm sàng để khảo sát điều biến hormone và điều hòa giao cảm như các hướng điều trị, đồng thời tăng cường hỗ trợ tâm lý-xã hội rộng rãi hơn để giảm tác động của ELS lên quần thể nhi khoa.
Quỹ tài trợ và thử nghiệm lâm sàng
Bài viết không nêu rõ nguồn tài trợ hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng. Độc giả quan tâm nên tham khảo ấn phẩm gốc để xem chi tiết phần cảm ơn và công bố.
Tài liệu tham khảo
1. Najjar SA, et al. Enteric and Sympathetic Nervous System Pathways Mediate Early Life Stress Effects on Gut Motility and Pain: Mechanistic Findings With Human Correlation. Gastroenterology. 2026;171(1):110-125. doi: 10.1053/j.gastro.2025.11.023.
2. Mayer EA, et al. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015;125(3):926-38.
3. O’Mahony SM, et al. Early life stress and the microbiota-gut-brain axis. Trends Neurosci. 2017;40(2):114-127.
4. Gershon MD. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine. HarperCollins; 1999.