Dấu ấn vi mạch võng mạc gợi ý bệnh Alzheimer: SS-OCTA tiết lộ gì về rối loạn chức năng thần kinh–mạch máu?

Điểm nhấn

Trong một nghiên cứu cắt ngang trên 103 người tham gia, chụp cắt lớp quang học mạch máu nguồn quét (Swept-Source Optical Coherence Tomography Angiography, SS-OCTA) đã phát hiện các đặc điểm vi mạch võng mạc và mao mạch hắc mạc khác biệt giữa tình trạng nhận thức bình thường, suy giảm nhận thức nhẹ (Mild Cognitive Impairment, MCI) và sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer (Alzheimer disease, AD).

Độ dày phức hợp tế bào hạch (Ganglion Cell Complex, GCC) thấp hơn ở nhóm AD sa sút trí tuệ so với nhóm chứng nhận thức bình thường, gợi ý thoái hóa thần kinh cấu trúc có thể phát hiện được trên võng mạc.

Mật độ khung xương mạch máu võng mạc (Vessel Skeleton Density, VSD) và thiếu hụt dòng chảy mao mạch hắc mạc (Choriocapillaris Flow Deficit, CCFD) có liên quan đến tình trạng nhận thức, với mô hình hai pha của CCFD có thể phản ánh giai đoạn bù trừ tăng tưới máu sớm, sau đó là suy giảm tưới máu ở giai đoạn muộn.

Các kết quả này ủng hộ OCTA như một nền tảng dấu ấn sinh học không xâm lấn đầy hứa hẹn cho thoái hóa thần kinh liên quan nhận thức, nhưng vẫn cần các nghiên cứu dọc quy mô lớn hơn trước khi áp dụng lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu và nhu cầu chưa được đáp ứng

Bệnh Alzheimer vẫn là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của sa sút trí tuệ trên toàn thế giới, tuy nhiên chẩn đoán thường vẫn bị trì hoãn và có thể phụ thuộc vào các xét nghiệm tốn kém hoặc xâm lấn, bao gồm chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron Emission Tomography, PET), chọc dò thắt lưng để lấy dịch não tủy phục vụ định lượng dấu ấn sinh học, và đánh giá nhận thức chuyên sâu bởi bác sĩ chuyên khoa. Khi dân số già hóa, nhu cầu đối với các công cụ sàng lọc dễ tiếp cận có thể phát hiện thay đổi sinh học sớm hơn trong tiến trình bệnh ngày càng gia tăng.

Võng mạc là phần kéo dài của hệ thần kinh trung ương và chia sẻ các đặc điểm phôi thai học, mạch máu và thoái hóa thần kinh với não. Điều này khiến hình ảnh học mắt trở thành một ứng viên hấp dẫn trong nghiên cứu dấu ấn sinh học của bệnh Alzheimer. Chụp cắt lớp quang học mạch máu (Optical Coherence Tomography Angiography, OCTA) có thể hiển thị vi mạch võng mạc và mạch mạc không cần tiêm thuốc nhuộm, cung cấp một phương pháp thực tiễn, không xâm lấn để đánh giá tính toàn vẹn vi mạch. Câu hỏi mà nghiên cứu này đặt ra là liệu các chỉ số thu được từ OCTA có khác biệt có ý nghĩa giữa các giai đoạn nhận thức hay không, và liệu chúng có giúp phân biệt lão hóa bình thường với bệnh giai đoạn tiền triệu chứng và giai đoạn sa sút trí tuệ hay không.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu cắt ngang, tuyển chọn 103 cá thể được giới thiệu từ Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Alzheimer (Alzheimer’s Disease Research Center, ADRC) của Đại học Washington trong giai đoạn từ tháng 4 năm 2022 đến tháng 9 năm 2024. Người tham gia được phân loại theo đánh giá dựa trên tiêu chí nghiên cứu của ADRC thành 3 nhóm: 49 người chứng nhận thức bình thường, 29 người suy giảm nhận thức nhẹ và 25 người AD sa sút trí tuệ. Tất cả người tham gia đều được chụp OCTA với nguồn quét.

Các tiêu chí chính bao gồm tình trạng nhận thức, mật độ khung xương mạch máu võng mạc (VSD), thiếu hụt dòng chảy mao mạch hắc mạc (CCFD) và độ dày phức hợp tế bào hạch (GCC). Các phân tích thống kê đánh giá sự khác biệt giữa các nhóm và mối liên quan đa biến với tình trạng nhận thức. Báo cáo cũng bao gồm hiệu năng mô hình trên bộ kiểm thử gồm 21 người tham gia, gợi ý tiềm năng phân loại ở mức thăm dò.

Do là phân tích cắt ngang, nghiên cứu chỉ có thể xác định mối liên quan mà không thể thiết lập trình tự thời gian hay quan hệ nhân quả. Vì vậy, kết quả này nên được hiểu chủ yếu như dữ liệu gợi ý giả thuyết hơn là xác thực chẩn đoán.

Kết quả chính

1) Thoái hóa thần kinh cấu trúc ở võng mạc thể hiện rõ nhất trong nhóm AD sa sút trí tuệ

Trong các chỉ số cấu trúc, độ dày GCC thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm AD sa sút trí tuệ so với nhóm chứng sau khi hiệu chỉnh. Trung bình hiệu chỉnh của GCC là 63,31 μm ở nhóm AD sa sút trí tuệ so với 67,93 μm ở nhóm chứng, chênh lệch -4,62 μm (KTC 95%, -8,92 đến -0,31 μm; P = 0,03). Phát hiện này phù hợp với hiện tượng mỏng lớp tế bào hạch võng mạc và lớp võng mạc trong ở các bệnh lý nhận thức tiến triển hơn.

Độ dày GCC có ý nghĩa lâm sàng vì phản ánh mô thần kinh của võng mạc trong, bao gồm tế bào hạch và các lớp synap của chúng. Trong các rối loạn thoái hóa thần kinh, sự mỏng đi này có thể là chỉ dấu thay thế của mất sợi trục và mất tế bào thần kinh, mặc dù tính đặc hiệu đối với bệnh Alzheimer vẫn còn hạn chế.

2) Thiếu hụt dòng chảy mao mạch hắc mạc cho thấy mô hình phi tuyến theo giai đoạn bệnh

Một trong những phát hiện đáng chú ý nhất là hành vi hai pha của CCFD. Trung bình hiệu chỉnh của CCFD thấp hơn ở nhóm MCI (8,12%) so với nhóm AD sa sút trí tuệ (9,07%), với chênh lệch -0,95% (KTC 95%, -1,71 đến -0,19; P = 0,01). Đồng thời, CCFD cao hơn ở nhóm AD sa sút trí tuệ so với nhóm chứng (8,33%), với chênh lệch 0,74% (KTC 95%, 0,02-1,46; P = 0,04).

Theo cách diễn giải của tác giả, mô hình này có thể gợi ý tăng tưới máu bù trừ sớm ở mao mạch hắc mạc hoặc duy trì tương đối dòng chảy trong giai đoạn MCI, sau đó là thất bại tưới máu khi bệnh đã tiến triển thành sa sút trí tuệ. Giải thích cơ chế này là hợp lý nhưng vẫn chỉ mang tính suy luận. Các khả năng khác bao gồm tái cấu trúc mạch máu phụ thuộc giai đoạn, bệnh đồng mắc mạch máu toàn thân, hoặc ảnh hưởng đo lường vốn có của hình ảnh OCTA.

3) Mật độ khung xương mạch máu võng mạc giảm khi tình trạng nhận thức xấu đi

Trong các mô hình đa biến, VSD có liên quan có ý nghĩa với tình trạng nhận thức. Các tỷ số chênh được báo cáo là 0,79 đối với MCI (KTC 95%, 0,77 đến 0,81) và 0,66 đối với AD sa sút trí tuệ (KTC 95%, 0,65 đến 0,68), với P < 0,001. Mặc dù tóm tắt trình bày các giá trị này trong khuôn khổ phân loại hơn là các trung bình nhóm đơn giản, chiều hướng tác động cho thấy mật độ vi mạch võng mạc giảm ở các trạng thái suy giảm nhận thức nặng hơn.

VSD là chỉ số không phụ thuộc đường kính mạch, được suy ra từ hệ mạch võng mạc đã làm khung xương, nhằm phản ánh mật độ mạng mao mạch một cách đáng tin cậy hơn so với chỉ số diện tích mạch thô đơn thuần. Do đó, sự giảm VSD có thể cho thấy tình trạng thưa hóa hoặc mất vi tuần hoàn võng mạc, một đặc điểm ngày càng được liên hệ với bệnh lý mạch máu não và thoái hóa thần kinh.

4) Các mô hình dựa trên OCTA cho khả năng phân biệt ở mức trung bình đến tốt trong bộ kiểm thử nhỏ

Nghiên cứu báo cáo diện tích dưới đường cong (area under the curve, AUC) dao động từ 0,72 đến 0,87 trong bộ kiểm thử gồm 21 người tham gia, bao gồm 10 người chứng, 6 bệnh nhân MCI và 5 bệnh nhân AD sa sút trí tuệ. Điều này cho thấy các dấu ấn sinh học thu được từ OCTA có thể có giá trị phân loại có ý nghĩa, ít nhất trong khuôn khổ xác thực nội bộ của nghiên cứu.

Tuy nhiên, các ước tính hiệu năng này cần được diễn giải thận trọng. Bộ kiểm thử nhỏ có thể tạo ra các chỉ số không ổn định, và nguy cơ quá khớp là đáng kể khi cỡ mẫu tổng thể còn hạn chế. Việc xác thực ngoài trên các đoàn hệ độc lập sẽ là thiết yếu trước khi có thể xem xét bất kỳ ứng dụng sàng lọc nào trong thực hành thực tế.

Diễn giải lâm sàng

Nghiên cứu này bổ sung vào ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy bệnh Alzheimer không chỉ là bệnh lý của não mà còn là một rối loạn thần kinh–mạch máu toàn thân với các tương quan có thể đo được ở võng mạc. Võng mạc cung cấp một “cửa sổ” hình ảnh độc đáo để đánh giá sức khỏe thần kinh và vi mạch, và SS-OCTA có thể ghi nhận đồng thời thoái hóa cấu trúc và bất thường tưới máu trong cùng một lần thăm khám.

Từ góc độ lâm sàng, tín hiệu thuyết phục nhất của nghiên cứu này không phải là OCTA có thể tự chẩn đoán bệnh Alzheimer, mà là nó có thể hỗ trợ phân tầng nguy cơ thoái hóa thần kinh theo cách ít gánh nặng và không xâm lấn. Nếu được xác thực, OCTA có thể bổ trợ cho đánh giá nhận thức, dấu ấn sinh học dịch thể và chẩn đoán hình ảnh thần kinh bằng cách nhận diện những cá thể cần được đánh giá chuyên sâu hơn.

Điều đó nói lên rằng, các dấu ấn sinh học OCTA khó có khả năng đặc hiệu cho riêng một bệnh. Những thay đổi vi mạch hoặc sợi thần kinh võng mạc tương tự cũng có thể gặp trong glôcôm, đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh mạch máu liên quan tuổi tác và các tình trạng thoái hóa thần kinh khác. Bất kỳ chiến lược sàng lọc tương lai nào cũng sẽ cần hiệu chỉnh cẩn thận theo bệnh lý mắt đồng mắc, tình trạng khúc xạ, chất lượng hình ảnh và nguy cơ mạch máu toàn thân.

Bình luận chuyên gia

Vài điểm mạnh củng cố độ tin cậy của nghiên cứu. Thứ nhất, người tham gia được đánh giá trong khuôn khổ Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Alzheimer, giúp tăng độ chặt chẽ chẩn đoán so với mã hóa hành chính thường quy. Thứ hai, việc sử dụng OCTA nguồn quét cho độ xuyên sâu tốt hơn và có thể quan sát rõ hơn các lớp mạch mạc và mao mạch hắc mạc so với các hệ OCTA trước đó. Thứ ba, đánh giá đồng thời các chỉ số võng mạc, mạch mạc và tế bào hạch có cơ sở sinh học hợp lý vì bệnh lý liên quan Alzheimer có thể không chỉ giới hạn ở một lớp của mắt.

Tuy nhiên, các hạn chế quan trọng làm giảm mức độ hứng khởi. Nghiên cứu là cắt ngang, do đó không thể xác định liệu các thay đổi OCTA có xuất hiện trước suy giảm nhận thức hay chỉ phản ánh bệnh đã स्थापित. Cỡ mẫu nhỏ và được lấy từ một trung tâm đơn lẻ, làm hạn chế tính khái quát. Tóm tắt không cung cấp chi tiết đầy đủ về bệnh đồng mắc mạch máu, phơi nhiễm thuốc, tiêu chí loại trừ bệnh mắt, hay tính đa dạng sắc tộc, tất cả đều có thể ảnh hưởng đến phép đo OCTA. Ngoài ra, các tỷ số chênh được báo cáo hẹp bất thường, làm nảy sinh khả năng đầu ra mô hình phản ánh phân loại thống kê hơn là ước tính hiệu quả dịch tễ có thể diễn giải trực tiếp.

Về mặt sinh học, mô hình CCFD hai pha rất đáng chú ý. Một khung diễn giải hợp lý là rối loạn điều hòa thần kinh–mạch máu sớm dẫn đến thay đổi tự điều hòa và các đáp ứng mạch bù trừ trong giai đoạn tiền triệu chứng, sau đó là mất mao mạch hoặc suy giảm tưới máu khi bệnh đã thành sa sút trí tuệ. Điều này phù hợp với các khái niệm rộng hơn về mất đồng bộ thần kinh–mạch máu trong bệnh Alzheimer, bao gồm rối loạn chức năng nội mô, tổn thương pericyte, phá vỡ hàng rào máu–não và độc tính mạch máu liên quan amyloid. Dù vậy, các phép đo OCTA phản ánh tín hiệu dòng chảy chứ không phải lưu lượng máu tuyệt đối, vì thế các kết luận cơ chế cần được giữ ở mức thận trọng.

Ý nghĩa thực hành

Nếu các nghiên cứu trong tương lai xác nhận những phát hiện này, OCTA có thể trở thành một phần của quy trình đánh giá nguy cơ đa mô thức đối với suy giảm nhận thức. Tại các phòng khám nhãn khoa, chụp hình võng mạc vốn đã là thực hành thường quy, và việc trích xuất tự động các chỉ số mạch máu và thần kinh võng mạc có thể cho phép sàng lọc cơ hội. Trong thần kinh học và lão khoa, OCTA có thể đóng vai trò như một công cụ giới thiệu để ưu tiên bệnh nhân cho các xét nghiệm dấu ấn sinh học chuyên sâu hơn.

Ở thời điểm hiện tại, công nghệ này vẫn nên được xem là công cụ nghiên cứu. Nó chưa sẵn sàng thay thế các phương pháp chẩn đoán đã được thiết lập cho bệnh Alzheimer, và hiện chưa có đủ bằng chứng để dùng riêng OCTA nhằm chẩn đoán MCI hoặc sa sút trí tuệ. Vai trò thực tế gần hạn nhất là một dấu ấn sinh học bổ sung trong bối cảnh nghiên cứu và có thể là một thành phần tương lai của các thuật toán sàng lọc sau khi đã xác lập được hiệu năng theo dõi dọc, độ tái lập và ngưỡng giá trị.

Kết luận

Trong đoàn hệ cắt ngang nhỏ này, SS-OCTA phát hiện các bất thường võng mạc và mao mạch hắc mạc có liên quan đến tình trạng nhận thức, bao gồm GCC mỏng hơn ở nhóm AD sa sút trí tuệ, giảm mật độ mạch võng mạc khi nhận thức xấu đi, và mô hình CCFD hai pha đáng chú ý qua các giai đoạn bệnh. Những phát hiện này ủng hộ quan niệm rằng bệnh Alzheimer để lại “dấu vết” thần kinh–mạch máu đo được ở mắt.

Các kết quả này đầy hứa hẹn nhưng vẫn sơ bộ. Cần các nghiên cứu đa trung tâm, dọc theo thời gian với cỡ mẫu lớn hơn để xác định liệu các dấu ấn sinh học OCTA có thể dự đoán tiến triển từ nhận thức bình thường sang MCI và từ MCI sang sa sút trí tuệ hay không, cũng như liệu chúng có bổ sung thông tin lâm sàng hữu ích ngoài các phương pháp đánh giá nhận thức và dấu ấn sinh học đã được thiết lập hay không.

Nguồn tài trợ và clinicaltrials.gov

Tóm tắt được cung cấp không nêu nguồn tài trợ hoặc số đăng ký clinicaltrials.gov. Không có đăng ký thử nghiệm nào được báo cáo trong trích dẫn cung cấp.

Tài liệu tham khảo

1. Zhang Y, Jiang Y, Edalati K, et al. Quantitative Swept-Source Optical Coherence Tomography Angiography Indicators of Neurovascular Dysfunction in Alzheimer Disease. JAMA Ophthalmology. 2026; published online June 11, 2026. PMID: 42275077.

2. Hampel H, O’Bryant SE, Molinuevo JL, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer disease: mapping the road to the clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):639-652.

3. Hampel H, Cummings J, Blennow K, et al. Developing the ATX(N) classification for use across the Alzheimer disease continuum. Nat Rev Neurol. 2021;17(9):580-589.

4. Nian S, et al. Retinal imaging biomarkers in Alzheimer disease and related dementias: current evidence and future directions. Alzheimers Dement. 2024; available in PubMed-indexed literature.