Nổi bật
Nghiên cứu giai đoạn 3 TROPION-Breast01 đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong quản lý bệnh ung thư vú di căn hormon thụ cảm dương tính, HER2 âm tính (HR+/HER2-). Các điểm nổi bật bao gồm:
- Cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về thời gian sống không tiến triển (PFS) với datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) so với hóa trị theo lựa chọn của bác sĩ (ICC).
- Tỷ lệ nguy cơ PFS chính (HR) là 0.63, tương đương với việc giảm 37% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong.
- Phân tích cuối cùng về thời gian sống tổng thể (OS) cho ra tỷ lệ nguy cơ là 1.01, có thể bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ cao của liệu pháp kháng thể-gắn kết thuốc (ADC) sau đó ở nhóm đối chứng.
- Tần suất xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ 3 hoặc cao hơn với Dato-DXd (20.8%) thấp hơn đáng kể so với ICC (44.7%).
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Bệnh ung thư vú hormon thụ cảm dương tính, HER2 âm tính (HR+/HER2-) là loại phổ biến nhất trên toàn thế giới. Mặc dù liệu pháp nội tiết kết hợp với ức chế CDK4/6 vẫn là tiêu chuẩn chăm sóc hàng đầu cho bệnh di căn, hầu hết bệnh nhân cuối cùng đều phát triển đề kháng nội tiết. Khi đề kháng xuất hiện, các lựa chọn điều trị thường chuyển sang hóa trị đơn chất theo chuỗi. Tuy nhiên, các tác nhân gây độc truyền thống thường đi kèm với khả năng đáp ứng ngắn hạn và độc tính tích lũy đáng kể, bao gồm ức chế tuỷ và rối loạn thần kinh.
Trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) là một glycoprotein màng được biểu hiện quá mức trong phần lớn các bệnh ung thư vú, bất kể loại phụ, khiến nó trở thành mục tiêu hấp dẫn cho kháng thể-gắn kết thuốc (ADC). Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) là một ADC hướng đến TROP2 bao gồm một kháng thể đơn dòng IgG1 chống TROP2 người hóa được gắn với chất tải ức chế topoisomerase I (một dẫn xuất của deruxtecan) thông qua một liên kết phân rã dựa trên tetrapeptide. Thử nghiệm TROPION-Breast01 được thiết kế để đánh giá xem Dato-DXd có thể cung cấp một lựa chọn hiệu quả hơn và ít độc hại hơn so với hóa trị tiêu chuẩn trong giai đoạn sau hay không.
Thiết kế nghiên cứu
TROPION-Breast01 (NCT05104866) là một nghiên cứu toàn cầu, ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 3. Thử nghiệm đã tuyển dụng 732 bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư vú di căn HR+/HER2-. Bệnh nhân đủ điều kiện phải đã trải qua tiến triển bệnh khi dùng liệu pháp nội tiết (hoặc được coi là không phù hợp để tiếp tục liệu pháp nội tiết) và đã nhận từ một đến hai đợt hóa trị trước đó trong giai đoạn di căn.
Các bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên 1:1 để nhận một trong hai phương án sau:
- Datopotamab deruxtecan: 6 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi ba tuần một lần.
- Hóa trị theo lựa chọn của bác sĩ (ICC): Eribulin, vinorelbine, capecitabine, hoặc gemcitabine.
Các điểm kết thúc chính là PFS được đánh giá bởi xem xét trung tâm độc lập mù (BICR) và thời gian sống tổng thể (OS). Các điểm kết thúc phụ bao gồm PFS được đánh giá bởi bác sĩ, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), thời gian đáp ứng (DOR), và hồ sơ an toàn.
Kết quả chính: Thời gian sống không tiến triển và tổng thể
Kết quả hiệu quả
Trong phân tích chính, Dato-DXd đã thể hiện PFS vượt trội so với ICC. Thời gian PFS trung bình theo BICR là 6.9 tháng cho nhóm Dato-DXd so với 4.9 tháng cho nhóm ICC (HR 0.63; 95% CI, 0.52 đến 0.76; P < .0001). Lợi ích này nhất quán trong tất cả các nhóm được chỉ định trước, bao gồm bệnh nhân có các mức độ biểu hiện TROP2 khác nhau và những người đã hoặc chưa từng điều trị bằng ức chế CDK4/6.
Tại phân tích cuối cùng về OS, với thời gian theo dõi trung bình là 22.8 tháng, kết quả cho thấy thời gian OS trung bình là 22.8 tháng cho Dato-DXd và 20.6 tháng cho ICC. Tuy nhiên, tỷ lệ nguy cơ là 1.01 (95% CI, 0.83-1.22; P = 0.9445), không đạt ý nghĩa thống kê. Các nhà nghiên cứu lưu ý sự mất cân bằng đáng kể trong các liệu pháp sau đó; cụ thể, 24.0% bệnh nhân trong nhóm ICC đã nhận một ADC sau đó (như trastuzumab deruxtecan hoặc sacituzumab govitecan) so với chỉ 12.3% trong nhóm Dato-DXd. Sự chuyển đổi này có thể đã làm phai mờ lợi ích tiềm năng về OS của Dato-DXd.
Các điểm kết thúc phụ và chất lượng đáp ứng
Bất kể kết quả trung lập về OS, các điểm kết thúc phụ đều nhất quán ủng hộ Dato-DXd. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) cao hơn đáng kể trong nhóm Dato-DXd (36.4%) so với nhóm ICC (22.5%). Hơn nữa, thời gian đến liệu pháp sau đó đầu tiên (TFST) dài hơn cho bệnh nhân nhận Dato-DXd, cho thấy một khoảng thời gian bền vững hơn về lợi ích lâm sàng trước khi cần chuyển sang một phương pháp điều trị khác.
An toàn và khả năng dung nạp
Một trong những khía cạnh thuyết phục nhất của dữ liệu TROPION-Breast01 là hồ sơ an toàn. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 20.8% nhóm Dato-DXd, thấp hơn gần một nửa so với tỷ lệ trong nhóm ICC (44.7%).
Các độc tính phổ biến nhất của Dato-DXd là buồn nôn (51.1%) và viêm miệng (50.0%), mặc dù chủ yếu là cấp độ 1 hoặc 2. Trái lại, nhóm ICC được đặc trưng bởi tỷ lệ cao hơn của độc tính huyết học, đặc biệt là bạch cầu trung tính giảm (42.5%, với 30.8% là cấp độ 3 hoặc cao hơn). Bệnh phổi kẽ (ILD), một rủi ro đã biết với ADC dựa trên deruxtecan, được báo cáo ở 3.3% bệnh nhân trong nhóm Dato-DXd, chủ yếu là cấp độ thấp, với chỉ một sự kiện cấp độ 3 và không có sự kiện cấp độ 4 hoặc 5.
Bình luận của chuyên gia
Sự diễn giải của TROPION-Breast01 đòi hỏi sự hiểu biết tinh tế về cảnh quan hiện tại của bệnh ung thư vú di căn. Mặc dù việc thiếu lợi ích về OS có thể ban đầu dường như thất vọng, các chuyên gia lâm sàng nhấn mạnh rằng trong thời đại hiện đại của học ung thư, việc chứng minh OS ngày càng khó khăn hơn trong các dòng điều trị sau do sự sẵn có của các liệu pháp hiệu quả sau đó. Thực tế là gấp đôi số bệnh nhân trong nhóm đối chứng đã nhận một ADC sau đó cho thấy rằng sự sống sót của nhóm đối chứng đã được củng cố đáng kể bởi những tác nhân mạnh mẽ này.
Mechanically, Dato-DXd sử dụng một liên kết ổn định và chất ức chế topoisomerase I mạnh mẽ, cho phép tỷ lệ thuốc-đến- kháng thể cao trong khi duy trì hồ sơ an toàn có lợi. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng thấp hơn so với hóa trị truyền thống là một lợi thế đáng kể cho chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và sự kiên trì điều trị. Điểm chính mà các bác sĩ lâm sàng cần rút ra là Dato-DXd cung cấp một lựa chọn thay thế mạnh mẽ, làm chậm tiến triển bệnh và giảm gánh nặng độc tính so với hóa trị truyền thống ở bệnh nhân đã cạn kiệt các lựa chọn nội tiết.
Kết luận
TROPION-Breast01 đã thành công trong việc đạt được điểm kết thúc chính về PFS, xác lập datopotamab deruxtecan là một bước tiến lâm sàng có ý nghĩa cho bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú di căn HR+/HER2-. Mặc dù phân tích cuối cùng về OS không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê—bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng ADC sau đó—tổng thể dữ liệu hỗ trợ Dato-DXd là một tiêu chuẩn chăm sóc mới. Hiệu quả vượt trội so với ICC, kết hợp với hồ sơ an toàn dễ quản lý hơn, giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng về các liệu pháp hiệu quả, ít độc hại hơn trong bối cảnh sau liệu pháp nội tiết.
Quỹ tài trợ và thông tin thử nghiệm
Nghiên cứu TROPION-Breast01 được tài trợ bởi AstraZeneca và Daiichi Sankyo. Thông tin chi tiết về thử nghiệm có thể tìm thấy tại ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05104866.
Tham khảo
1. Pistilli B, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone-receptor-positive HER2-negative breast cancer: final overall survival analysis of the phase 3 TROPION-Breast01 study. Ann Oncol. 2025;S0923-7534(25)06337-9. doi:10.1016/j.annonc.2025.12.017.
2. Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920.