Thay đổi biểu mô giác mạc do chất ức chế CDK4/6 ở ung thư vú HR+: nhận định lâm sàng và ý nghĩa thực hành

Điểm nổi bật

• Các chất ức chế cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) ở ung thư vú dương tính với thụ thể hormone (HR+) có liên quan đến sự gia tăng rõ rệt các bất thường biểu mô giác mạc, bao gồm bệnh biểu mô chấm và bệnh giác mạc hình xoáy.
• Các thay đổi bề mặt giác mạc này xảy ra độc lập với liệu pháp ức chế aromatase phối hợp và không ghi nhận biến đổi đo được về chức năng màng phim nước mắt.
• Mức độ bệnh lý biểu mô giác mạc chỉ gặp ở bệnh nhân điều trị bằng chất ức chế CDK4/6, gợi ý tác dụng kìm hãm tăng sinh trực tiếp lên quá trình đổi mới của tế bào biểu mô giác mạc.
• Đánh giá thường quy bề mặt nhãn cầu bằng nhuộm fluorescein có thể giúp phát hiện sớm và xử trí các tác dụng ngoại ý trên mắt trong quá trình điều trị bằng chất ức chế CDK4/6.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư vú dương tính với thụ thể hormone, âm tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HR+/HER2-) là một phân nhóm lớn trong các trường hợp ung thư vú, có lợi ích từ liệu pháp nội tiết kết hợp với các chất ức chế cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6). Các chất ức chế CDK4/6, bao gồm ribociclib, palbociclib và abemaciclib, đã tạo ra bước tiến quan trọng trong điều trị bằng cách ngăn chặn tiến trình chu kỳ tế bào tại điểm kiểm soát G1/S, từ đó ức chế sự tăng sinh của khối u. Tuy nhiên, do cơ chế tác động lên tiến trình chu kỳ tế bào, các thuốc này cũng có thể làm suy giảm quá trình đổi mới của những tế bào tăng sinh nhanh khác, chẳng hạn như biểu mô giác mạc.

Tính toàn vẹn của biểu mô giác mạc phụ thuộc vào sự tái tạo liên tục của các tế bào bề mặt từ các tế bào tiền thân biểu mô đáy. Sự gián đoạn quá trình này có thể dẫn đến các tổn thương biểu mô chấm và những thay đổi điển hình như bệnh giác mạc hình xoáy, vốn được biết là có thể xảy ra với một số thuốc. Trước nghiên cứu này, chưa có đánh giá có đối chứng nào khảo sát một cách hệ thống tác động của các chất ức chế CDK4/6 lên bề mặt nhãn cầu, cũng như chưa làm rõ liệu các thay đổi biểu mô quan sát được là do trực tiếp các thuốc này hay do các điều trị phối hợp như chất ức chế aromatase hoặc rối loạn chức năng màng phim nước mắt.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang so sánh hồi cứu này tuyển chọn 132 phụ nữ sau mãn kinh tại một trung tâm nhãn khoa chuyên khoa bậc ba. Đoàn hệ gồm ba nhóm: 45 bệnh nhân điều trị phối hợp chất ức chế CDK4/6 và chất ức chế aromatase (nhóm CDKAI), 44 bệnh nhân dùng đơn trị liệu chất ức chế aromatase (nhóm AI), và 43 đối chứng cùng độ tuổi không điều trị ung thư toàn thân. Các chất ức chế CDK4/6 được khảo sát gồm ribociclib, palbociclib và abemaciclib.

Tiêu chí đánh giá chính tập trung vào tỷ lệ hiện mắc và mức độ nặng của bệnh biểu mô chấm giác mạc (punctate epitheliopathy, PE) và bệnh giác mạc hình xoáy, được đánh giá bởi các bác sĩ nhãn khoa làm mù bằng nhuộm fluorescein. Tiêu chí phụ đánh giá chức năng màng phim nước mắt thông qua nghiệm pháp Schirmer I và thời gian vỡ màng phim nước mắt (tear film break-up time, TBUT), cùng với đánh giá triệu chứng bằng bảng câu hỏi Ocular Surface Disease Index (OSDI).

Kết quả chính

Nhóm CDKAI có tỷ lệ hiện mắc bệnh biểu mô chấm tăng rõ rệt, ghi nhận ở 44,4% số mắt, so với chỉ 4,7% ở nhóm AI và 2,3% ở nhóm chứng (P < .001). Đáng chú ý, toàn bộ các trường hợp được phân loại mức độ trung bình (13,3%) hoặc nặng/phức tạp (8,9%) của PE chỉ xuất hiện ở bệnh nhân điều trị bằng chất ức chế CDK4/6. Bệnh giác mạc hình xoáy — một kiểu hình biểu mô giác mạc dạng vòng xoáy thường liên quan đến độc tính do thuốc — được ghi nhận ở 13,3% bệnh nhân nhóm CDKAI nhưng không có ở nhóm AI và nhóm chứng (P = .025).

Quan trọng là, các xét nghiệm khách quan về màng phim nước mắt (giá trị Schirmer và TBUT) và điểm triệu chứng do bệnh nhân tự báo cáo (OSDI) không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm, cho thấy rối loạn chức năng màng phim nước mắt không phải là yếu tố góp phần vào các thay đổi biểu mô. Trong đoàn hệ CDKAI, thời gian điều trị bằng chất ức chế CDK4/6 cũng như các thông số chức năng nước mắt đều không tương quan có ý nghĩa với sự hiện diện của PE, càng củng cố giả thuyết tác động trực tiếp của thuốc lên biểu mô giác mạc thay vì do khô hoặc viêm bề mặt thứ phát.

Nhận định của chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục cho mối liên hệ giữa điều trị bằng chất ức chế CDK4/6 và các thay đổi đặc hiệu của biểu mô giác mạc. Tác động hướng đích lên chu kỳ tế bào của các thuốc này nhiều khả năng làm suy giảm sự tăng sinh và luân chuyển của các tế bào đáy biểu mô giác mạc, từ đó dẫn đến các bất thường biểu mô chấm quan sát được. Sự hiện diện đặc trưng của bệnh giác mạc hình xoáy cũng gợi ý khả năng lắng đọng thuốc hoặc can thiệp chuyển hóa, một hiện tượng từng được ghi nhận với các tác nhân toàn thân khác.

Việc không ghi nhận bất thường màng phim nước mắt hoặc dấu hiệu khô mắt có triệu chứng nhấn mạnh nhu cầu phải thăm khám chuyên biệt bề mặt nhãn cầu, thay vì chỉ dựa vào triệu chứng do bệnh nhân tự báo cáo. Do nguy cơ tổn thương biểu mô ở mức độ nặng hơn, việc theo dõi nhãn khoa định kỳ, bao gồm nhuộm fluorescein, nên được xem là thực hành chuẩn ở bệnh nhân điều trị bằng chất ức chế CDK4/6.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu và tỷ lệ trả lời OSDI không đầy đủ, có thể làm thấp hơn ước tính gánh nặng triệu chứng. Các nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc có thể làm rõ mối liên hệ theo thời gian và đánh giá khả năng hồi phục sau khi điều chỉnh điều trị. Nghiên cứu cơ chế sâu hơn về tác động của chất ức chế CDK4/6 lên tế bào gốc/tế bào tiền thân biểu mô giác mạc có thể giúp làm sáng tỏ các con đường làm giảm độc tính trên mắt.

Kết luận

Các chất ức chế cyclin-dependent kinase 4/6, một nền tảng trong điều trị ung thư vú HR+, có liên quan đến sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng các thay đổi biểu mô giác mạc, bao gồm bệnh biểu mô chấm và bệnh giác mạc hình xoáy. Các thay đổi này xảy ra độc lập với việc dùng đồng thời chất ức chế aromatase và không liên quan đến rối loạn chức năng màng phim nước mắt, cho thấy tác động kìm hãm tăng sinh trực tiếp lên quá trình tái tạo biểu mô giác mạc.

Đánh giá bề mặt nhãn cầu bằng nhuộm fluorescein nên được tích hợp vào chăm sóc thường quy cho bệnh nhân đang điều trị bằng chất ức chế CDK4/6 nhằm phát hiện sớm và xử trí các biến chứng giác mạc. Nhận biết các tác dụng ngoại ý trên mắt này có thể giúp bác sĩ ung bướu và bác sĩ nhãn khoa cân bằng giữa hiệu quả điều trị ung thư và bảo tồn chức năng thị giác.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu này được thực hiện mà không ghi nhận nguồn tài trợ bên ngoài. Do đặc điểm hồi cứu của nghiên cứu, không áp dụng đăng ký thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Ozbay EK, Ozturk B, Ozbay MF, Dogan B, Kucuk MF, Ovali FS, Karaca M. Corneal Epithelial Alterations Associated With Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Therapy in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Am J Ophthalmol. 2026 Jun 24;290:235-245. PMID: 42341974.

2. Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;373(3):209-219.

3. FDA Drug Safety Communication: Eye Problems with Amiodarone (a known cause of vortex keratopathy). U.S. Food and Drug Administration. 2017.

4. Sharma N, Agarwal T, Kaur M, Sinha R, Gupta K. Drug-induced vortex keratopathy: A review. Int Ophthalmol. 2020;40(8):1913-1924.

5. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017;15(3):276-283.