Tiềm năng hiệp đồng và rào cản huyết học: Sapacitabine và Olaparib trong bệnh ung thư vú di căn đột biến BRCA1/2

Những điểm nổi bật

• Sự kết hợp của sapacitabine và olaparib đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 50% ở bệnh nhân có đột biến di truyền BRCA1/2, HER2 âm tính, ung thư vú di căn.
• Thời gian sống không tiến triển trung bình (mPFS) là 9,7 tháng, với một số bệnh nhân thể hiện độ bền vượt trội hơn 40 tháng.
• Độc tính huyết học là yếu tố hạn chế liều chính, ngăn chặn việc xác định liều khuyến nghị cho giai đoạn 2 (RP2D) theo lịch điều trị được nghiên cứu.
• Phân tích DNA khối u lưu hành (ctDNA) đã xác định các đột biến phục hồi BRCA và dấu hiệu nối cuối vi đồng nhất (MMEJ) là những yếu tố chính gây ra kháng thuốc.

Nền tảng và lý do lâm sàng

Chất ức chế poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) đã thay đổi cách điều trị cho bệnh nhân có đột biến di truyền BRCA1/2 (gBRCA1/2). Tuy nhiên, mặc dù có hiệu quả ban đầu, nhiều bệnh nhân cuối cùng phát triển kháng thuốc, thường thông qua việc khôi phục khả năng sửa chữa tái tổ hợp đồng đẳng (HRR) hoặc ổn định nĩa sao chép. Để vượt qua những thách thức này, các nhà nghiên cứu đang điều tra các chiến lược kết hợp nhằm tăng cường việc gây tổn thương DNA hoặc khai thác các điểm yếu trong đường dẫn sửa chữa DNA.

Sapacitabine là một tiền chất hấp thu qua đường miệng của CNDAC (2′-C-cyano-2′-deoxy-1-β-D-arabino-pentofuranosylcytosine), một chất tương tự deoxycytidine. Không giống như các chất chống chuyển hóa truyền thống, CNDAC kết hợp vào DNA và gây ra các vết đứt đơn sợi (SSBs) được chuyển thành các vết đứt đôi sợi (DSBs) trong giai đoạn S của chu kỳ tế bào. Vì chất ức chế PARP cũng dẫn đến sự tích tụ của SSBs và kẹt protein PARP trên DNA, sự kết hợp của sapacitabine và olaparib được giả thuyết sẽ hoạt động hiệp đồng, vượt quá khả năng sửa chữa của các tế bào khối u thiếu HRR.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Nghiên cứu giai đoạn Ib do nhà nghiên cứu tài trợ (NCT02029001) đã tuyển chọn bệnh nhân có đột biến gBRCA1/2, HER2 âm tính, ung thư vú di căn (MBC) chưa được điều trị bằng chất ức chế PARP. Mục tiêu chính là xác định liều khuyến nghị cho giai đoạn 2 (RP2D) của sự kết hợp sapacitabine và olaparib.

Nghiên cứu sử dụng thiết kế tăng liều 3+3. Sapacitabine được uống hai lần mỗi ngày trong 7 ngày của chu kỳ 21 ngày, trong khi olaparib được uống liên tục hai lần mỗi ngày. Các mục tiêu phụ bao gồm đánh giá an toàn, ORR và mPFS. Các thành phần dịch chuyển bao gồm phân tích miễn dịch hóa học (IHC) trên mô khối u lưu trữ để xác định các dấu hiệu của HRR thiếu hụt và căng thẳng sao chép, cũng như theo dõi ctDNA dài hạn để xác định cơ chế kháng thuốc.

Những phát hiện chính: Hiệu quả và độ bền

Mười bệnh nhân đã được tuyển chọn trong nghiên cứu, bao gồm ba người có đột biến BRCA1 và bảy người có đột biến BRCA2. Dù quy mô nhóm nhỏ và các thách thức liên quan đến việc tăng liều, hoạt động lâm sàng vẫn đáng chú ý:

Tỷ lệ đáp ứng khách quan và sinh tồn

Tỷ lệ ORR là 50% (KTC 95%: 18,7% – 81,3%), với năm trong mười bệnh nhân đạt được đáp ứng xác nhận. Thời gian sống không tiến triển trung bình (mPFS) đạt 9,7 tháng (KTC 95%: 8,02 – NA). Những con số này đặc biệt đáng khích lệ khi xem xét bản chất đã được điều trị nặng của nhóm bệnh nhân.

Người đáp ứng xuất sắc

Nghiên cứu đã nhấn mạnh độ bền đáng kể trong một tập hợp con của bệnh nhân. Ba người tham gia trải qua lợi ích lâm sàng kéo dài hơn 15 tháng. Đáng chú ý nhất, hai bệnh nhân tiếp tục tham gia thử nghiệm hơn 40 tháng, cho thấy rằng đối với một số hồ sơ sinh học nhất định, sự kết hợp có thể gây ra kiểm soát bệnh dài hạn.

An toàn và khả năng dung nạp: Rào cản huyết học

Rào cản chính gặp phải trong quá trình nghiên cứu là độc tính huyết học đáng kể. RP2D không thể xác định vì bệnh nhân gặp tỷ lệ cao của suy giảm bạch cầu trung tính cấp độ 3 và 4 và giảm tiểu cầu. Những độc tính này phù hợp với hồ sơ tác dụng phụ đã biết của cả các chất tương tự nucleoside và chất ức chế PARP, có thể có tác động cộng gộp khi kết hợp.

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng lịch điều trị hiện tại (7 ngày dùng, 14 ngày nghỉ cho sapacitabine) kết hợp với olaparib liên tục không khả thi cho ứng dụng lâm sàng rộng rãi. Kết quả này nhấn mạnh nhu cầu về lịch điều trị thay thế hoặc các chất hoạt động chọn lọc hơn để giảm thiểu ức chế tuỷ xương.

Những hiểu biết dịch chuyển: Dấu hiệu và cơ chế kháng thuốc

Nghiên cứu đã cung cấp dữ liệu quan trọng về cơ sở phân tử của đáp ứng và kháng thuốc. Phân tích IHC của các khối u lưu trữ cho thấy những người đáp ứng có xu hướng có mức độ thiếu hụt HRR cao và dấu hiệu căng thẳng sao chép, củng cố lý thuyết hiệp đồng của sự kết hợp.

Khi bệnh tiến triển, phân tích ctDNA được thực hiện trên mẫu từ các bệnh nhân đáp ứng. Trong hai trường hợp, có bằng chứng về đột biến phục hồi BRCA. Những đột biến này khôi phục khung đọc mở của gen BRCA, cho phép khối u lấy lại khả năng HRR. Ngoài ra, những phục hồi này liên quan đến dấu hiệu nối cuối vi đồng nhất (MMEJ), một đường dẫn sửa chữa DNA thay thế mà khối u sử dụng khi HRR bị suy yếu. Ba bệnh nhân khác cho thấy các cơ chế kháng thuốc không phải là phục hồi, làm nổi bật sự đa dạng của các đường thoát trong ung thư đột biến gBRCA.

Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng

Mặc dù hồ sơ độc tính huyết học là một bước lùi cho phác đồ cụ thể này, tỷ lệ đáp ứng cao và độ bền quan sát được trong thử nghiệm này không thể bỏ qua. Tỷ lệ ORR 50% và gần 10 tháng mPFS cho thấy sự kết hợp sapacitabine-olaparib rất mạnh mẽ trong tình huống đột biến gBRCA.

Con đường lâm sàng tiếp theo có thể bao gồm hai chiến lược. Thứ nhất, điều chỉnh lịch điều trị của sapacitabine (ví dụ, dùng liều gián đoạn hơn) có thể cho phép phục hồi tuỷ xương. Thứ hai, sự xuất hiện của chất ức chế PARP1 chọn lọc cung cấp một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn. Các chất ức chế PARP hiện tại như olaparib ức chế cả PARP1 và PARP2; tuy nhiên, ức chế PARP2 được liên kết chặt chẽ với độc tính huyết học. Sử dụng chất ức chế PARP1 chọn lọc kết hợp với sapacitabine có thể duy trì sự hiệp đồng gây tổn thương DNA đồng thời bảo vệ tuỷ xương.

Tóm tắt và hướng nghiên cứu tương lai

Tóm lại, nghiên cứu giai đoạn Ib về sapacitabine và olaparib trong bệnh ung thư vú di căn đột biến BRCA1/2 đã chứng minh khái niệm về việc kết hợp chất tương tự nucleoside với ức chế PARP. Mặc dù RP2D không được xác định do ức chế tuỷ xương, hoạt động lâm sàng là mạnh mẽ và bền vững ở một số bệnh nhân. Nghiên cứu tương lai nên ưu tiên sử dụng các chất ức chế PARP1 thế hệ tiếp theo và lịch điều trị tối ưu để chuyển tiềm năng hiệp đồng này thành một liệu pháp lâm sàng hiệu quả và dễ chịu.

Tài liệu tham khảo

Lynce F, Graham N, Kochupurakkal BS, et al. A phase Ib study of sapacitabine and olaparib in patients with BRCA1/2-mutated metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2025 Dec 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-0571. PMID: 41335237.