Thách thức dai dẳng của COVID kéo dài và việc tìm kiếm liệu pháp
Kể từ khi đại dịch SARS-CoV-2 bắt đầu, cộng đồng y tế đã phải đối mặt với các di chứng dài hạn của nhiễm trùng, thường được gọi là COVID kéo dài hoặc Hậu quả cấp tính của SARS-CoV-2 (PASC). Được đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng đa dạng bao gồm mệt mỏi, khó thở, suy giảm nhận thức và hạn chế chức năng, COVID kéo dài đại diện cho một gánh nặng sức khỏe công cộng đáng kể. Mặc dù cơ chế bệnh lý chính xác vẫn chưa rõ ràng, viêm hệ thống kéo dài đã nổi lên như một giả thuyết hàng đầu. Điều này đã dẫn các nhà nghiên cứu đến việc điều tra xem liệu các tác nhân chống viêm đã được thiết lập có thể giảm nhẹ các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho những bệnh nhân này hay không.
Trong số các ứng viên, colchicine – một loại thuốc chống viêm mạnh thường được sử dụng để điều trị gút và viêm màng ngoài tim – đã thu hút sự quan tâm đáng kể. Colchicine ức chế quá trình trùng hợp microtubule và phá vỡ NLRP3 inflammasome, một thành phần quan trọng của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đã được liên kết với cơn bão cytokine của COVID-19 cấp tính. Tuy nhiên, hiệu quả của nó trong giai đoạn mãn tính của bệnh vẫn chưa được chứng minh cho đến gần đây khi công bố một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nghiêm ngặt trên JAMA Internal Medicine.
Lý thuyết cơ chế: Tại sao lại là colchicine?
Cơ chế hoạt động của colchicine là đa chiều. Bằng cách gắn kết với tubulin, nó ức chế di chuyển hóa học, bám dính và nuốt thực của bạch cầu. Quan trọng hơn, trong bối cảnh COVID-19, nó ngăn chặn sự kích hoạt của NLRP3 inflammasome, điều này giảm sự giải phóng các cytokine gây viêm như interleukin-1β (IL-1β) và interleukin-18.
Trong giai đoạn cấp tính của nhiễm SARS-CoV-2, một số thử nghiệm, như thử nghiệm COLCORONA, đã gợi ý về lợi ích tiềm năng trong việc giảm nhập viện ở bệnh nhân không nhập viện, mặc dù kết quả từ các nghiên cứu khác nhau là pha trộn. Giả thuyết cho thử nghiệm hiện tại là bằng cách ức chế viêm nhẹ kéo dài trong giai đoạn hậu cấp tính, colchicine có thể giảm nhẹ các rối loạn chuyển hóa và sinh lý dẫn đến suy giảm chức năng ở bệnh nhân COVID kéo dài.
Thiết kế nghiên cứu: Tiếp cận đa trung tâm để phục hồi chức năng
Thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi 1:1 này được thực hiện tại tám bệnh viện ở sáu bang của Ấn Độ từ tháng 1 năm 2022 đến tháng 7 năm 2023. Nghiên cứu do Bassi và đồng nghiệp dẫn đầu, nhằm xác định colchicine có ưu việt hơn so với giả dược trong việc cải thiện các kết quả chức năng trong 52 tuần hay không.
Lựa chọn và tiêu chí bao gồm người tham gia
Các nhà nghiên cứu tuyển chọn 346 người tham gia có nhiễm SARS-CoV-2 xác nhận và tiếp tục gặp các triệu chứng ít nhất bốn tuần sau khi nhiễm. Để đảm bảo dân số nghiên cứu có khả năng cao mắc các triệu chứng do viêm, tiêu chí bao gồm yêu cầu người tham gia phải đáp ứng ít nhất một trong hai tiêu chí: hạn chế chức năng (được định nghĩa là mức độ 2 hoặc cao hơn trên thang đo Tình trạng Chức năng Sau-COVID-19 [PCFS]) và/hoặc các dấu hiệu viêm tăng cao (protein C phản ứng nhạy cảm cao [hs-CRP] > 0.20 mg/dL hoặc tỷ lệ bạch cầu trung tính/bạch cầu lympho [NLR] > 5).
Can thiệp và giám sát
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận colchicine (0.5 mg một lần hoặc hai lần mỗi ngày, điều chỉnh theo cân nặng) hoặc giả dược tương ứng trong 26 tuần. Điểm cuối chính là sự thay đổi khoảng cách đi bộ trong bài kiểm tra đi bộ 6 phút (6MWT) từ cơ bản đến 52 tuần. Các kết quả thứ cấp bao gồm toàn diện, bao gồm sự thay đổi của hs-CRP, NLR và các biện pháp kết quả báo cáo của bệnh nhân (PROMs) như EQ-5D-5L cho chất lượng cuộc sống, Thang đánh giá lo âu và trầm cảm của Bệnh viện (HADS) và thang điểm mệt mỏi FACIT.
Kết quả chính: Phân tích bằng chứng
Kết quả của thử nghiệm chủ yếu là quyết định, cho thấy thiếu hiệu quả điều trị của colchicine trên hầu hết các tham số được đo.
Điểm cuối chính: Bài kiểm tra đi bộ 6 phút
Tại thời điểm 52 tuần, cả hai nhóm đều có sự cải thiện nhỏ về khoảng cách đi bộ, có thể phản ánh lịch sử tự nhiên của quá trình phục hồi theo thời gian. Tuy nhiên, không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa nhóm can thiệp và nhóm đối chứng. Nhóm colchicine có mức tăng trung bình 35.5 mét, trong khi nhóm giả dược có mức tăng 29.96 mét. Sự chênh lệch trung bình 5.59 mét (95% CI, -9.00 đến 20.18; P = .45) không đạt đến mức thống kê đáng kể và thấp hơn nhiều so với ngưỡng lâm sàng.
Các kết quả thứ cấp và các dấu hiệu viêm
Điều có lẽ gây bất ngờ nhất là tác động – hoặc thiếu tác động – đối với các dấu hiệu viêm. Dù colchicine có hồ sơ dược lý đã biết, không có sự khác biệt đáng kể nào trong việc giảm hs-CRP hoặc NLR giữa hai nhóm. Điều này cho thấy liều lượng có thể không đủ để giảm nhẹ các con đường viêm cụ thể hoạt động trong COVID kéo dài, hoặc các dấu hiệu này không đủ để bắt kịp viêm cục bộ hoặc viêm mô cụ thể có thể gây ra hội chứng.
Hơn nữa, các kết quả báo cáo của bệnh nhân về mệt mỏi, khó thở, lo âu và trầm cảm không có sự phân biệt giữa nhóm colchicine và nhóm giả dược. Điểm số chất lượng cuộc sống cải thiện tương tự ở cả hai nhóm, củng cố ý tưởng rằng sự phục hồi được quan sát là độc lập với can thiệp dược lý.
Bất thường hô hấp
Nghiên cứu đã ghi nhận một sự khác biệt nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thể tích thở ra cưỡng bức trong 1 giây (FEV1) so với thể tích thở ra cưỡng bức (FVC). Nhóm colchicine có sự bảo tồn tốt hơn slightly so với giả dược. Tuy nhiên, các tác giả nhanh chóng lưu ý rằng sự khác biệt này (sự chênh lệch trung bình 0.04) không có ý nghĩa lâm sàng và có thể chỉ là một phát hiện ngẫu nhiên do số lượng các kết quả thứ cấp được thử nghiệm.
Bình luận chuyên gia và diễn giải lâm sàng
Sự thất bại của colchicine trong việc thể hiện lợi ích trong thử nghiệm này là một đòn đánh đáng kể vào giả thuyết “viêm hệ thống kéo dài” như là một nguyên nhân duy nhất của COVID kéo dài có thể được giải quyết bằng liệu pháp chống viêm rộng rãi.
Một số yếu tố có thể giải thích các kết quả này. Thứ nhất, COVID kéo dài ngày càng được nhận biết là một tình trạng đa dạng. Một số bệnh nhân có thể mắc phải sự tồn tại của virus, những người khác từ tự miễn dịch, và những người khác từ rối loạn mạch máu vi mô hoặc sự thất bại của ty thể. Một loại chống viêm rộng như colchicine có thể quá không cụ thể để nhắm mục tiêu vào các cơ chế đa dạng này. Thứ hai, thời điểm can thiệp – bắt đầu vài tuần hoặc vài tháng sau nhiễm ban đầu – có thể quá muộn để đảo ngược các thay đổi sinh lý đã được thiết lập.
Cũng đáng lưu ý về bối cảnh nhân khẩu học. Thử nghiệm được tiến hành ở Ấn Độ trong một giai đoạn bị chi phối bởi các biến thể SARS-CoV-2 khác nhau. Mặc dù điều này cung cấp dữ liệu quý giá cho dân số cụ thể đó, khả năng tổng quát hóa sang các khu vực khác có tốc độ tiêm chủng và biến thể khác nhau vẫn là một điểm tranh luận. Tuy nhiên, với sự vững chắc của các kết quả âm, có khả năng colchicine sẽ không hoạt động tốt hơn đáng kể trong các nhóm khác.
Kết luận: Đi xa hơn các chất chống viêm tổng quát
Nghiên cứu của Bassi và đồng nghiệp cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng colchicine không nên được sử dụng thường xuyên để điều trị COVID kéo dài. Trong khi cuộc tìm kiếm các liệu pháp hiệu quả tiếp tục, thử nghiệm này nhắc nhở về sự cần thiết của bằng chứng ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược trước khi áp dụng các liệu pháp mới cho các hội chứng phức tạp.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu hiệu sinh học cụ thể có thể phân loại bệnh nhân mắc COVID kéo dài, cho phép các thử nghiệm liệu pháp nhắm mục tiêu hơn. Các phương pháp nhắm mục tiêu vào các kho chứa virus (như kháng virus), các con đường tự miễn dịch cụ thể, hoặc hỗ trợ ty thể có thể mang lại kết quả hứa hẹn hơn so với các chiến lược chống viêm tổng quát.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ tổ chức và tuân theo các quy định đạo đức và lâm sàng nghiêm ngặt.
Đăng ký Thử nghiệm: Clinical Trial Registry of India: CTRI/2021/11/038234.
Tài liệu tham khảo
1. Bassi A, Devasenapathy N, Thankachen SS, et al. Hiệu quả của Colchicine trong điều trị COVID kéo dài: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA Intern Med. 2025;185(12):1462-1470. doi:10.1001/jamainternmed.2025.5408.
2. Tardif JC, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al. Colchicine cho bệnh nhân COVID-19 được điều trị tại cộng đồng (COLCORONA): một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, thích ứng, kiểm soát giả dược, đa trung tâm. Lancet Respir Med. 2021;9(8):924-932.
3. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Hội chứng hậu COVID-19. Nat Med. 2021;27(4):601-615.