Liều lượng Cisplatin thấp và thường xuyên hơn làm giảm đáng kể tổn thương thính lực trong ung thư đầu cổ mà không ảnh hưởng đến sự sống sót ngắn hạn

Nhấn mạnh

• Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm gồm 564 bệnh nhân mắc ung thư tế bào vảy đầu cổ (HNSCC), liều lượng Cisplatin thấp hàng tuần liên quan đến tỷ lệ và mức độ tổn thương thính lực thấp hơn đáng kể so với liều lượng cao tiêu chuẩn mỗi 3 tuần.
• Các giảm tuyệt đối là lớn: tỷ lệ tổn thương thính lực theo tiêu chí CTCAE giảm từ 69% xuống 39% và tỷ lệ tổn thương thính lực cấp độ CTCAE ≥2 giảm từ 50% xuống 18% với liều lượng hàng tuần.
• Tỷ lệ sống sót tổng thể và không mắc bệnh 2 năm giữa các nhóm tương tự, hỗ trợ việc cân nhắc sử dụng Cisplatin hàng tuần khi bảo tồn thính lực là ưu tiên.

Nền tảng

Cisplatin vẫn là một tác nhân hóa chất chủ chốt trong liệu pháp hóa xạ định hình (CRT) cho ung thư tế bào vảy đầu cổ tiến triển cục bộ (HNSCC). Tác dụng tăng cường bức xạ của nó đã được chứng minh rõ ràng, nhưng Cisplatin cũng là một trong những tác nhân hệ thống độc hại nhất đối với thính lực trong điều trị ung thư. Độc tính thính lực thường không thể đảo ngược và có thể ảnh hưởng sâu sắc đến giao tiếp, chất lượng cuộc sống, công việc, và chức năng xã hội, đặc biệt là đối với người cao tuổi và những người phụ thuộc vào thính lực cho công việc.

Lâm sàng thực hành khác nhau: nhiều trung tâm sử dụng phác đồ liều lượng cao (75–100 mg/m2 mỗi 3 tuần), trong khi một số khác ưa thích liều lượng thấp hơn và thường xuyên hơn (thông thường 30–40 mg/m2 hàng tuần). Mặc dù liều lượng tích lũy của Cisplatin tương quan với lợi ích ung thư học, các xem xét về dược động học và cơ chế gợi ý các hồ sơ độc tính khác nhau giữa các phác đồ. Nồng độ đỉnh huyết tương cao hơn với liều lượng đột ngột mỗi 3 tuần và có thể tăng phơi nhiễm tế bào tai trong với các hợp chất phản ứng và tổn thương trực tiếp tế bào tóc; liều lượng thấp hơn và thường xuyên hơn có thể giảm phơi nhiễm đỉnh trong khi vẫn duy trì hiệu quả độc hại tích lũy.

Thiết kế nghiên cứu và dân số

Báo cáo của Fernandez et al. (JCI Insight, 2025) phân tích dữ liệu Enhancing Cancer Hearing Outcomes (ECHO), một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm từ năm trung tâm học thuật. Tiêu chuẩn bao gồm là người lớn (≥18 tuổi) mắc HNSCC được điều trị bằng CRT dựa trên Cisplatin và đã thực hiện kiểm tra thính lực trong vòng 120 ngày trước và sau điều trị. Các đối tượng được chia thành các nhóm theo lịch trình Cisplatin: mỗi 3 tuần (≥75 mg/m2 mỗi liều) hoặc hàng tuần (<75 mg/m2 mỗi liều). Quan trọng là, liều lượng tích lũy của Cisplatin giữa các nhóm tương tự, cách ly lịch trình là yếu tố quan tâm.

Các kết quả độc tính thính lực chính sử dụng hai định nghĩa chuẩn bổ sung: tiêu chuẩn chuyển dịch ngưỡng của Hiệp hội Ngôn ngữ và Thính lực Hoa Kỳ (ASHA) và tiêu chuẩn chuyển dịch ngưỡng thính lực CTCAE v5.0. Phân tích bao gồm đánh giá từng bên tai (1,127 tai trong 564 đối tượng), kiểm tra χ2 cho các mối liên hệ đơn biến, hồi quy đa biến để kiểm soát các yếu tố nhiễu, và ước tính Kaplan-Meier cho tỷ lệ sống sót tổng thể và không mắc bệnh lên đến 2 năm.

Kết quả chính

Các kết quả chính cho thấy giảm độc tính thính lực có ý nghĩa lâm sàng và nhất quán với liều lượng Cisplatin thấp hàng tuần:

• Theo tiêu chuẩn ASHA (một định nghĩa nhạy cảm về chuyển dịch ngưỡng thính lực), tổn thương thính lực xảy ra ở 57% tai trong nhóm hàng tuần so với 82% trong nhóm mỗi 3 tuần.
• Theo tiêu chuẩn CTCAE v5.0, bất kỳ tổn thương thính lực nào xảy ra ở 39% (hàng tuần) so với 69% (mỗi 3 tuần).
• Tổn thương thính lực có ý nghĩa lâm sàng (CTCAE cấp độ ≥2) xảy ra ở 18% nhóm hàng tuần so với 50% nhóm mỗi 3 tuần — một giảm tuyệt đối khoảng 32 điểm phần trăm.

Các sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê và kéo dài trong các mô hình hồi quy đa biến điều chỉnh cho các yếu tố nhiễu tiềm ẩn. Tác giả báo cáo rằng lịch trình Cisplatin là một dự đoán độc lập của độc tính thính lực. Quan trọng là, tỷ lệ sống sót tổng thể và không mắc bệnh 2 năm không khác biệt giữa các nhóm, đề xuất rằng lịch trình hàng tuần không làm compromis sự hiệu quả ung thư học ngắn hạn trong nhóm này.

Mức độ và giải thích lâm sàng

Giảm rủi ro tuyệt đối cho bất kỳ tổn thương thính lực nào theo tiêu chuẩn CTCAE (69% xuống 39%) khoảng 30 điểm phần trăm, tương đương với số lượng cần điều trị (trong bối cảnh này, số lượng cần thay đổi lịch trình) khoảng 3–4 để ngăn ngừa một trường hợp độc tính. Đối với tổn thương thính lực trung bình hoặc nặng hơn (CTCAE cấp độ ≥2), sự khác biệt tuyệt đối (khoảng 32 điểm) cũng chỉ ra một tác động lâm sàng đáng kể. Đây là những kích thước hiệu ứng lớn đối với một kết quả độc tính và hỗ trợ lịch trình bản thân là một yếu tố quyết định chính của rủi ro độc tính thính lực khi liều lượng tích lũy tương tự.

An toàn, chất lượng cuộc sống và các độc tính khác

Các độc tính không phải thính lực chi tiết không phải là trọng tâm chính của báo cáo. Nghiên cứu chủ yếu tập trung vào các kết quả thính lực; các tác giả chỉ ra không có sự gia tăng rõ ràng trong các độc tính nghiêm trọng khác với liều lượng hàng tuần trong dữ liệu của họ, nhưng các hồ sơ an toàn đầy đủ và các biện pháp chất lượng cuộc sống không được báo cáo sâu trong phân tích chính. Sự vắng mặt của sự khác biệt về tỷ lệ sống sót là một dấu hiệu tốt, nhưng các sự đánh đổi tiềm ẩn về độc tính máu học hoặc tiêu hóa với việc thay đổi lịch trình nên được cân nhắc và đánh giá một cách triển vọng.

Khả năng cơ chế

Độc tính thính lực của Cisplatin được cho là liên quan đến việc tạo ra các hợp chất phản ứng oxy (ROS) trong các mô tai trong, gây tổn thương tế bào tóc ngoài và tổn thương màng mạch, dẫn đến chuyển dịch ngưỡng thính lực vĩnh viễn. Nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax) và mức độ phơi nhiễm tai trong được cho là góp phần vào độc tính này. Lịch trình liều lượng thấp hàng tuần tạo ra các đỉnh thấp hơn và sự phơi nhiễm hệ thống ổn định hơn so với các phác đồ liều lượng cao đột ngột và do đó có khả năng giảm tổn thương tai trong trong khi vẫn cung cấp sự phơi nhiễm tích lũy tương tự đến mô khối u, phù hợp với các kết quả quan sát được.

Bình luận chuyên gia và hạn chế

Lợi thế của nghiên cứu này bao gồm dữ liệu đa trung tâm, các điểm cuối thính lực khách quan, và kiểm soát liều lượng tích lũy. Sự khác biệt tuyệt đối lớn trong các kết quả thính lực là thuyết phục và liên quan ngay lập tức đến quyết định lâm sàng.

Tuy nhiên, các hạn chế cần thận trọng khi áp dụng kết quả:

• Thiết kế hồi cứu: nhiễu không đo được hoặc thiên lệch lựa chọn có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ (ví dụ, bệnh nhân yếu hơn hoặc có tổn thương thính lực nền có thể ưu tiên nhận liều lượng hàng tuần).
• Thời gian thính lực: đánh giá bị giới hạn trong các bài kiểm tra được thực hiện ≤120 ngày trước và sau điều trị. Một số tổn thương thính lực liên quan đến Cisplatin diễn ra hoặc tiến triển vượt quá khung thời gian này; các thay đổi thính lực muộn và tác động chất lượng cuộc sống lâu dài không được ghi nhận.
• Sự đồng nhất trong chăm sóc hỗ trợ: sự khác biệt trong việc cung cấp nước, chống nôn, và các biện pháp hỗ trợ khác giữa các trung tâm có thể điều chỉnh rủi ro độc tính.
• Các độc tính khác và tuân thủ: báo cáo tập trung vào thính lực; một hồ sơ độc tính toàn diện và các chỉ số tuân thủ điều trị sẽ làm rõ độ dung nạp tổng thể của các lịch trình.
• Nhịp điệu không thua kém: mặc dù tỷ lệ sống sót 2 năm tương tự, theo dõi lâu dài và dữ liệu ngẫu nhiên là cần thiết để xác định sự tương đương ung thư học một cách chắc chắn.

Các hạn chế này nhấn mạnh nhu cầu về các thử nghiệm ngẫu nhiên triển vọng so sánh liều lượng hàng tuần và mỗi 3 tuần của Cisplatin với các kết quả độc tính, ung thư học, và báo cáo của bệnh nhân được xác định trước, bao gồm theo dõi lâu dài.

Nghĩa lâm sàng và hướng dẫn thực tế

Đối với các bác sĩ điều trị HNSCC bằng CRT định hình, nghiên cứu này hỗ trợ việc cân nhắc sử dụng liều lượng Cisplatin thấp hàng tuần ở các bệnh nhân mà việc bảo tồn thính lực là mối quan tâm chính — ví dụ, bệnh nhân có tổn thương thính lực nền, những người làm nghề phụ thuộc vào thính lực, người cao tuổi có nguy cơ cao bị cô lập xã hội từ tổn thương thính lực, hoặc bệnh nhân coi trọng chất lượng cuộc sống liên quan đến thính lực.

Các điểm thực tế quan trọng:

• Thính lực cơ bản và theo dõi liên tục nên là tiêu chuẩn cho bất kỳ bệnh nhân nào nhận CRT dựa trên Cisplatin. Phát hiện sớm cho phép tư vấn, có thể thay đổi lịch trình, và lập kế hoạch phục hồi (máy trợ thính, đánh giá cấy ghép ốc tai nếu cần).
• Thảo luận về các sự đánh đổi: liều lượng hàng tuần có vẻ giảm độc tính thính lực đáng kể mà không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót ngắn hạn trong nhóm này, nhưng các cuộc thảo luận chi tiết nên bao gồm giới hạn của bằng chứng hồi cứu và nhu cầu đưa ra quyết định cá nhân.
• Cân nhắc tham gia thử nghiệm khi có sẵn. Các thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm độc tính thính lực và các kết quả chức năng lâu dài sẽ cung cấp bằng chứng chất lượng cao hơn để hướng dẫn các khuyến nghị chuẩn.
• Các tác nhân bảo vệ thính lực (ví dụ, amifostine hoặc natri thiosulfate) đã cho thấy lợi ích trong một số bối cảnh nhưng không được sử dụng phổ biến trong CRT đầu cổ do lo ngại về bảo vệ khối u và thời gian; bằng chứng hiện tại không thay thế việc thay đổi lịch trình như một chiến lược giảm rủi ro thực tế.

Hướng nghiên cứu

Các nghiên cứu tương lai nên so sánh triển vọng liều lượng hàng tuần và mỗi 3 tuần của Cisplatin trong các thiết kế ngẫu nhiên với các yếu tố sau:

• Các điểm cuối thính lực được lên kế hoạch trước với theo dõi lâu dài (vượt quá 1–2 năm), bao gồm chất lượng cuộc sống liên quan đến thính lực do bệnh nhân báo cáo.
• Các kết quả độc tính và chức năng toàn diện để phát hiện sự đánh đổi trong các hệ cơ quan khác hoặc tuân thủ điều trị.
• Các nghiên cứu dược động học liên kết Cmax của Cisplatin và các sinh vật học tai trong với thay đổi thính lực để tăng cường suy luận nhân quả.
• Phân tích nhóm theo độ tuổi, thính lực nền, bệnh lý phối hợp (ví dụ, đái tháo đường), và phạm vi liều lượng tích lũy để xác định các bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi nhiều nhất từ việc thay đổi lịch trình.

Kết luận

Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm của Fernandez et al. cung cấp bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ và có thể hành động rằng liều lượng Cisplatin thấp và thường xuyên hơn làm giảm đáng kể cả tỷ lệ và mức độ tổn thương thính lực liên quan đến Cisplatin so với các phác đồ liều lượng cao tiêu chuẩn mỗi 3 tuần, mà không ảnh hưởng đến các kết quả ung thư học 2 năm trong nhóm của họ. Mặc dù dữ liệu ngẫu nhiên, lâu dài vẫn cần thiết để xác định sự không thua kém ung thư học một cách chắc chắn, mức độ giảm độc tính thính lực quan sát được cho thấy rằng liều lượng Cisplatin hàng tuần nên được coi là một chiến lược khả thi cho các bệnh nhân mà việc bảo tồn thính lực là ưu tiên. Việc theo dõi thính lực cơ bản và theo dõi, quyết định chung, và nghiên cứu triển vọng tiếp theo vẫn là ưu tiên.

Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Chi tiết về quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong ấn phẩm gốc: Fernandez KA et al., JCI Insight (2025). Người đọc nên tham khảo bài viết gốc để biết nguồn tài trợ cụ thể của từng trung tâm và bất kỳ số định danh thử nghiệm triển vọng nào.

Tài liệu tham khảo

Fernandez KA, Chowdhury AS, Bonczkowski A, et al. Lower, more frequent cisplatin dosing minimizes hearing loss in head and neck cancer. JCI Insight. 2025 Oct 22;10(20):e196230. doi:10.1172/jci.insight.196230. PMID: 41122972; PMCID: PMC12581672.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute.

American Speech‑Language‑Hearing Association (ASHA). Guidelines for the audiologic management of individuals receiving cochleotoxic drug therapy.

Ghi chú về nguồn gốc bài viết và tác giả

Bài viết này được chuẩn bị bởi một nhà viết khoa học y tế để tóm tắt và diễn giải các kết quả của ấn phẩm JCI Insight được trích dẫn cho các bác sĩ và nhà nghiên cứu. Mục đích là tổng hợp các kết quả chính, ý nghĩa thực tế, và các xem xét nghiên cứu mà không thay thế quyết định lâm sàng cá nhân.