Những điểm nổi bật
– Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm về sự không thua kém (CloCeBa), cefazolin đã đạt được hiệu quả lâm sàng không thua kém cloxacillin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MSSA (75% so với 74% đạt tiêu chí tổng hợp sau 90 ngày).
– Cefazolin có ít sự cố bất lợi nghiêm trọng hơn (15% so với 27%) và tỷ lệ tổn thương thận cấp (AKI) thấp hơn đáng kể (1% so với 12%).
– Thử nghiệm này hỗ trợ việc sử dụng cefazolin như một lựa chọn thực tế, dễ dung nạp hơn so với penicillin chống Staphylococcus cho nhiều bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do MSSA, đồng thời công nhận các hạn chế về tính tổng quát.
Nền tảng
Nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus (SAB) là một bệnh nhiễm trùng phổ biến và có thể đe dọa tính mạng, gây ra nhiều biến chứng và tử vong. Đối với Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), các hướng dẫn điều trị truyền thống khuyến nghị sử dụng penicillin chống Staphylococcus như nafcillin, oxacillin hoặc cloxacillin. Cefazolin, một cephalosporin thế hệ đầu, được sử dụng rộng rãi như một lựa chọn thay thế vì liều lượng thuận tiện, giảm gánh nặng theo dõi và dường như có ít tác dụng phụ hơn. Các nghiên cứu quan sát và phân tích tổng hợp đã gợi ý rằng cefazolin có hiệu quả tương tự nhưng ít độc tính hơn; tuy nhiên, trước CloCeBa chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn nào trực tiếp so sánh cefazolin với penicillin chống Staphylococcus trong nhiễm khuẩn huyết do MSSA.
Các lo ngại tồn tại—đặc biệt là khả năng xảy ra ‘hiệu ứng liều lượng’ của cefazolin do β-lactamase loại A và hoạt động lý thuyết giảm trong các nhiễm trùng sâu có liều lượng cao—đã hạn chế việc sử dụng cefazolin rộng rãi như liệu pháp đầu tiên trong tất cả các tình huống nhiễm khuẩn huyết do MSSA. Thử nghiệm CloCeBa nhằm cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả lâm sàng và an toàn giữa cefazolin và cloxacillin ở bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm trùng máu do MSSA.
Thiết kế nghiên cứu
CloCeBa là một thử nghiệm ngẫu nhiên không thua kém, mở nhãn, đa trung tâm được tiến hành tại 21 bệnh viện ở Pháp. Người lớn (≥18 tuổi) bị nhiễm khuẩn huyết do MSSA đủ điều kiện tham gia, trừ những người có cấy ghép mạch máu hoặc nghi ngờ nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận cefazolin tiêm tĩnh mạch 25–50 mg/kg mỗi 8 giờ hoặc cloxacillin 25–50 mg/kg mỗi 4–6 giờ trong 7 ngày đầu tiên. Việc ngẫu nhiên hóa sử dụng các khối được tạo ra bởi máy tính với việc phân tầng cho nhiễm khuẩn huyết liên quan đến truy cập mạch máu và trung tâm. Sau ngày 7, việc lựa chọn kháng sinh tiếp theo và tổng thời gian điều trị (ít nhất 14 ngày) được quyết định bởi bác sĩ điều trị. Kết quả chính là một tiêu chí tổng hợp được đo trong nhóm điều trị theo ý định: văn hóa máu vô khuẩn vào ngày 3 (hoặc ngày 5 đối với viêm nội tâm mạc), không tái phát nhiễm khuẩn huyết, sống sót và thành công lâm sàng sau 90 ngày. Giới hạn không thua kém 12% được xác định trước. Thử nghiệm đã đăng ký (ClinicalTrials.gov NCT03248063) và được tài trợ bởi Bộ Y tế Pháp.
Kết quả chính
Từ ngày 5 tháng 9 năm 2018 đến ngày 16 tháng 11 năm 2023, 315 người tham gia đã được ngẫu nhiên hóa: 158 người vào nhóm cefazolin và 157 người vào nhóm cloxacillin. Sau khi loại trừ (12 và 11 người tương ứng), dân số được phân tích bao gồm 146 người tham gia mỗi nhóm. Đặc điểm cơ bản: tuổi trung bình 62,7 năm (ĐB 16,4), 74% nam giới, điểm số Pitt bacteraemia trung vị 0 (IQR 0–0), chỉ ra rằng phần lớn các trường hợp có mức độ nghiêm trọng thấp. Dữ liệu về chủng tộc/dân tộc không được thu thập.
Kết quả chính
Tiêu chí tổng hợp chính đã đạt được ở 109/146 người tham gia (75%) trong nhóm cefazolin và 108/146 người tham gia (74%) trong nhóm cloxacillin. Sự khác biệt tuyệt đối về điều trị là −1% (KTC 95% −11 đến 9). Phân tích không thua kém được xác định trước đã đáp ứng tiêu chuẩn (p=0,012), cho thấy cefazolin không thua kém cloxacillin cho kết quả tổng hợp 90 ngày.
An toàn và kết quả phụ
Sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) ít gặp hơn với cefazolin: 22/146 (15%) so với 40/146 (27%) với cloxacillin (p=0,010). Tổn thương thận cấp (AKI) cho thấy sự khác biệt rõ rệt: 1/134 (1%) trong nhóm cefazolin so với 15/128 (12%) trong nhóm cloxacillin (p=0,0002). Các tín hiệu an toàn khác (gan độc, phản ứng quá mẫn) không được báo cáo là khác biệt đáng kể trong báo cáo chính. Tỷ lệ tử vong, tái phát và diệt khuẩn (là các thành phần của tiêu chí tổng hợp) được tích hợp vào kết quả chính, nhưng tần suất của các thành phần riêng lẻ ngoài AKI không được chi tiết trong bản tóm tắt này.
Các nhóm con và đặc điểm bối cảnh
Các lựa chọn thiết kế quan trọng ảnh hưởng đến việc diễn giải: bệnh nhân có cấy ghép mạch máu và nghi ngờ nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương bị loại trừ. Dân số thử nghiệm có điểm số Pitt trung vị thấp, nên các bệnh nhân được tuyển chọn thường ít bị bệnh nặng hơn so với một số nhóm SAB hiện đại. Liệu pháp kháng sinh sau ngày 7 do bác sĩ quyết định, điều này phản ánh thực tế thực tế nhưng gây ra sự không đồng nhất trong tổng thời gian tiếp xúc.
Diễn giải và ý nghĩa lâm sàng
CloCeBa cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên đầu tiên cho thấy cefazolin không thua kém cloxacillin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MSSA, sử dụng tiêu chí tổng hợp có ý nghĩa lâm sàng được đo sau 90 ngày. Hiệu quả tương tự kết hợp với tỷ lệ sự cố bất lợi nghiêm trọng thấp hơn đáng kể—đặc biệt là AKI—hỗ trợ việc sử dụng cefazolin như một lựa chọn ưu tiên hoặc ít nhất là chấp nhận được thay thế cho penicillin chống Staphylococcus ở nhiều bệnh nhân.
Ý nghĩa thực tế cho các bác sĩ bao gồm việc ưu tiên cefazolin khi có nguy cơ tăng cao về thận, khi việc dùng thuốc thường xuyên và hậu cần tiêm tĩnh mạch cho cloxacillin gặp khó khăn, hoặc khi tiện lợi và khả năng dung nạp là ưu tiên. Lịch trình dùng thuốc và khả năng dung nạp đáng tin cậy của cefazolin có thể giúp điều trị kháng sinh tiêm tĩnh mạch ngoại trú (OPAT) và giảm sử dụng nguồn lực bệnh viện.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Lợi thế của thử nghiệm bao gồm việc phân bổ ngẫu nhiên, tiến hành đa trung tâm, cách tiếp cận thực tế đối với liệu pháp sớm được chỉ định và tiêu chí tổng hợp 90 ngày có liên quan lâm sàng. Thiết kế ngẫu nhiên trực tiếp giải quyết câu hỏi lâm sàng quan trọng mà dữ liệu quan sát chưa giải quyết được.
Các hạn chế và cân nhắc chính:
- Thiết kế mở nhãn: bác sĩ biết thuốc được chỉ định, điều này có thể ảnh hưởng đến chăm sóc phụ trợ hoặc báo cáo các kết quả chủ quan, mặc dù các kết quả cứng (chết, văn hóa máu vô khuẩn, tái phát) ít bị ảnh hưởng bởi thiên lệch.
- Tính tổng quát: việc loại trừ bệnh nhân có cấy ghép mạch máu và nghi ngờ nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương có nghĩa là kết quả có thể không áp dụng cho SAB liên quan đến thiết bị, các trường hợp có vật liệu cấy ghép, hoặc sự tham gia não/hệ thần kinh trung ương. Điểm số Pitt trung vị thấp chỉ ra rằng việc tuyển chọn nghiêng về các trường hợp ít nghiêm trọng hơn; việc mở rộng ra các bệnh nhân bị bệnh nặng cần thận trọng.
- Giới hạn không thua kém: thử nghiệm sử dụng giới hạn 12%, một lựa chọn mà cần được đánh giá lâm sàng; một số người có thể coi nó rộng đối với các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng, mặc dù sự khác biệt ước lượng điểm quan sát là nhỏ (−1%).
- Liệu pháp sau ngày 7 không được chuẩn hóa: sự khác biệt trong việc sử dụng kháng sinh sau đó có thể ảnh hưởng đến các kết quả sau này; tuy nhiên, giai đoạn điều trị ngẫu nhiên ban đầu thường là thời gian có ý nghĩa lâm sàng nhất.
- Hiệu ứng liều lượng và các nhóm vi sinh: thử nghiệm không báo cáo liệu các trường hợp thất bại có tập trung ở các chủng có hiệu ứng liều lượng của cefazolin (sản xuất β-lactamase loại A) hay các kiểu gen khác. Lo ngại cơ chế này vẫn có liên quan khi điều trị các nhiễm trùng sâu có liều lượng cao (ví dụ, viêm nội tâm mạc, u nhú lớn), nơi các bác sĩ có thể vẫn ưa chuộng penicillin chống Staphylococcus cho đến khi có thêm dữ liệu.
Cách thay đổi thực hành
Đối với bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm khuẩn huyết do MSSA không có cấy ghép mạch máu hoặc nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương và ổn định về mặt huyết động, cefazolin có thể được xem xét là lựa chọn đầu tiên, đặc biệt là khi có suy thận cơ bản hoặc nguy cơ cao về thận do kháng sinh. Các cơ sở y tế có thể sử dụng dữ liệu này để sửa đổi các quy trình địa phương và các đường dẫn OPAT để tích hợp cefazolin rộng rãi hơn cho các bệnh nhân phù hợp.
Đối với các trường hợp có vật liệu cấy ghép, sự tham gia hệ thần kinh trung ương, nhiễm trùng nặng hoặc các tình huống có liều lượng cao khác, các quyết định cá nhân vẫn phù hợp. Khi có bằng chứng vi sinh về hiệu ứng liều lượng của cefazolin (nếu có kiểm tra) hoặc lo ngại lâm sàng cao về nhiễm trùng sâu, các bác sĩ có thể vẫn ưa chuộng penicillin chống Staphylococcus.
Nghiên cứu và ý nghĩa hướng dẫn
CloCeBa lấp đầy một khoảng trống bằng chứng lớn và có khả năng thúc đẩy cập nhật hướng dẫn và thay đổi thực hành quản lý kháng sinh. Nghiên cứu tiếp theo nên giải quyết: kết quả ở bệnh nhân có SAB liên quan đến thiết bị và bệnh nặng, vai trò của cefazolin trong viêm nội tâm mạc và nhiễm trùng sâu, các tương quan vi sinh học của thất bại (bao gồm hiệu ứng liều lượng) và phân tích kinh tế so sánh chi phí giữa các bệnh viện và ngoại trú. Các nghiên cứu so sánh trong các nhóm có mức độ bệnh nặng hơn sẽ giúp mở rộng phạm vi áp dụng.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên CloCeBa hỗ trợ việc sử dụng cefazolin như một lựa chọn không thua kém cloxacillin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MSSA ở người trưởng thành không có cấy ghép mạch máu hoặc nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, mang lại kết quả lâm sàng 90 ngày tương tự và tỷ lệ tổn thương thận thấp hơn đáng kể. Các bác sĩ nên tích hợp dữ liệu này vào các quyết định điều trị cá nhân và các quy trình cơ sở, đồng thời nhận thức các khoảng trống kiến thức còn lại xung quanh các nhiễm trùng có liều lượng cao và liên quan đến thiết bị.
Tài trợ và đăng ký
Thử nghiệm được tài trợ bởi Bộ Y tế Pháp. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03248063.
Tham khảo
1. Burdet C, Saïdani N, Dupieux C, et al.; Nhóm Nghiên cứu CloCeBa. Cloxacillin so với cefazolin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (CloCeBa): Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm, mở nhãn, không thua kém. Lancet. 2025 Oct 17:S0140-6736(25)01624-1. doi:10.1016/S0140-6736(25)01624-1. Epub trước khi in. PMID: 41115439.
2. Tong SYC, Davis JS, Eichenberger E, Holland TL, Fowler VG Jr. Nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus: Dịch tễ học, cơ chế bệnh lý, biểu hiện lâm sàng và quản lý. Clin Microbiol Rev. 2015 Jul;28(3):603-661. doi:10.1128/CMR.00134-14.
Ghi chú: Bài viết này tóm tắt thử nghiệm CloCeBa và nhấn mạnh các ý nghĩa thực tế được rút ra từ dữ liệu thử nghiệm. Các bác sĩ nên tham khảo bản thảo đầy đủ và các hướng dẫn địa phương khi áp dụng các kết quả này vào chăm sóc bệnh nhân cá nhân.