Đánh giá nguy cơ tim mạch liên quan đến các chất ức chế Bruton’s tyrosine kinase: Bằng chứng từ phân tích gộp các thử nghiệm pha 3

Điểm nổi bật

• Các chất ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK-I) làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi lớn do thiếu máu cục bộ không gây tử vong (major adverse cardiovascular events, MACE) ở bệnh nhân mắc các bệnh ác tính tế bào B.
• Trong nhóm BTK-I, ibrutinib được sử dụng chủ yếu trong thực hành lâm sàng và có liên quan đến nguy cơ tim mạch này.
• Phân tích gộp 17 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha 3 (randomized controlled trials, RCTs) với 6799 bệnh nhân cho thấy nguy cơ tương đối của MACE do thiếu máu cục bộ tăng 66% so với nhóm chứng.
• Tồn tại dị hợp đáng kể giữa các thử nghiệm, nhấn mạnh sự khác biệt về hồ sơ nguy cơ tim mạch tùy theo quần thể bệnh nhân, loại thuốc và thiết kế nghiên cứu.

Bối cảnh nghiên cứu

Các chất ức chế Bruton’s tyrosine kinase đã làm thay đổi đáng kể chiến lược điều trị nhiều bệnh ác tính tế bào B, bao gồm leukemia lymphocytic mạn tính và lymphoma tế bào mantle. Mặc dù có hiệu quả lâm sàng, BTK-I ngày càng được ghi nhận có liên quan đến độc tính tim mạch. Các độc tính này bao gồm tăng nguy cơ chảy máu do rối loạn chức năng tiểu cầu, tăng huyết áp và đặc biệt là rung nhĩ. Bằng chứng mới nổi cũng cho thấy các thuốc này có thể làm bệnh nhân dễ gặp các biến cố tim mạch do thiếu máu cục bộ, như nhồi máu cơ tim và thiếu máu cục bộ não, là những thành phần của major adverse cardiovascular events (MACE). Do bệnh nhân ung thư huyết học thường có nhiều bệnh đồng mắc phức tạp, việc hiểu rõ hồ sơ an toàn tim mạch của BTK-I là rất quan trọng để tối ưu hóa điều trị.

Thiết kế nghiên cứu

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp này tập trung vào các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha 3 đánh giá nguy cơ tim mạch của các chất ức chế BTK—cụ thể là ibrutinib, acalabrutinib và zanubrutinib—ở người lớn được chẩn đoán bệnh ác tính tế bào B. Tìm kiếm toàn diện được thực hiện trên ClinicalTrials.gov, EudraCT, MEDLINE và Cochrane CENTRAL đến ngày 19/12/2024. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ mắc các biến cố MACE do thiếu máu cục bộ không gây tử vong, một tiêu chí gộp bao gồm các hội chứng thiếu máu cục bộ cơ tim (như nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực không ổn định) và đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua. Phân tích gộp sử dụng mô hình Mantel-Haenszel hiệu ứng ngẫu nhiên để tạo ra các tỷ số nguy cơ gộp (risk ratio, RR) cùng khoảng tin cậy 95% (confidence interval, CI), có tính đến dị hợp giữa các nghiên cứu (chỉ số I2 được ước tính bằng phương pháp DerSimonian-Laird).

Kết quả chính

Có 17 RCT pha 3, với tổng cộng 6799 bệnh nhân, được đưa vào phân tích. Phân bố bệnh nhân là 55,5% ở nhánh điều trị BTK-I và 44,5% ở nhánh chứng (nhiều khả năng bao gồm giả dược hoặc điều trị tiêu chuẩn). Phần lớn bệnh nhân phơi nhiễm (77,2%) dùng ibrutinib, tiếp theo là acalabrutinib (13,5%) và zanubrutinib (9,3%).

Phân tích gộp cho thấy điều trị bằng BTK-I có liên quan đến tăng nguy cơ có ý nghĩa thống kê của MACE do thiếu máu cục bộ không gây tử vong, với RR gộp là 1,66 (95% CI, 1,09–2,53; P = 0,02). Điều này cho thấy nguy cơ tăng 66% so với nhóm chứng. Đáng chú ý, phân tích cho thấy dị hợp đáng kể (I2 = 70%), phản ánh sự thay đổi về kích thước hiệu ứng giữa các thử nghiệm.

Sự dị hợp này có thể bắt nguồn từ khác biệt về nguy cơ tim mạch nền của quần thể nghiên cứu, loại BTK-I được sử dụng, thời gian theo dõi và sự khác nhau trong phương pháp ghi nhận biến cố tim mạch. Mặc dù ibrutinib hiện vẫn chiếm ưu thế trong thực hành lâm sàng, dữ liệu về acalabrutinib và zanubrutinib còn hạn chế nhưng phần nào tương đối yên tâm. Tuy nhiên, bộ dữ liệu hiện tại chưa cho phép đánh giá nguy cơ phân tầng theo từng thuốc riêng lẻ hoặc theo yếu tố nguy cơ của từng bệnh nhân do giới hạn dữ liệu tổng hợp và thiếu hiệu chỉnh theo biến đồng biến ở mức bệnh nhân.

Nhận định của chuyên gia

Phân tích gộp này bổ sung thêm bằng chứng ngày càng tăng cho thấy BTK-I không chỉ gây nguy cơ chảy máu và loạn nhịp tim mà còn liên quan đến các biến cố tim mạch bất lợi lớn do thiếu máu cục bộ. Cơ chế chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng có thể bao gồm độc tính trực tiếp trên mạch máu, tác dụng làm tăng huyết áp và rối loạn các đường truyền tín hiệu của tiểu cầu. Liên quan với rung nhĩ cũng làm tăng thêm nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ.

Điều quan trọng là việc dựa vào báo cáo biến cố bất lợi từ RCT làm hạn chế khả năng đặt các nguy cơ này trong bối cảnh đầy đủ của nguy cơ tử vong cạnh tranh hoặc hiệu chỉnh các bệnh đồng mắc tim mạch khác. Dữ liệu quan sát từ thực hành thực tế và các báo cáo cảnh giác dược có thể bổ sung cho các phát hiện này, nhưng vẫn chịu ảnh hưởng bởi các sai lệch và yếu tố nhiễu vốn có. Cần có theo dõi tim mạch tiền cứu và các nghiên cứu cơ chế để xác định rõ hơn các nhóm nguy cơ, làm rõ hiệu ứng theo nhóm thuốc và xây dựng chiến lược giảm thiểu nguy cơ.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện nay nhấn mạnh theo dõi rung nhĩ và chảy máu ở bệnh nhân dùng BTK-I. Phân tích gộp này cho thấy cần mở rộng giám sát tim mạch sang cả các biến cố thiếu máu cục bộ. Bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc cẩn thận các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân được xem xét điều trị bằng BTK-I và phối hợp với chuyên gia tim mạch – ung thư khi cần thiết.

Kết luận

Bằng chứng từ phân tích gộp toàn diện này cho thấy BTK-I làm tăng khoảng 66% nguy cơ MACE do thiếu máu cục bộ không gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị vì bệnh ác tính tế bào B. Mặc dù điều này làm nổi bật các mối lo ngại quan trọng về an toàn, dị hợp và các giới hạn dữ liệu cho thấy hồ sơ nguy cơ tim mạch cần được diễn giải thận trọng. Bác sĩ cần cân bằng nguy cơ thiếu máu cục bộ gia tăng này với lợi ích ung thư học đáng kể của ức chế BTK. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào phân tầng nguy cơ cá thể hóa, hiểu biết về cơ chế và phát triển các chiến lược dự phòng nhằm giảm thiểu tổn hại tim mạch trong khi vẫn duy trì hiệu quả chống ung thư.

Tài trợ và đăng ký

Phân tích gộp này đã được đăng ký trước triển vọng trên PROSPERO (số đăng ký CRD420251241020). Bài báo gốc không công bố nguồn tài trợ cụ thể cho phân tích gộp này.

Tài liệu tham khảo

1. Alexandre J, Font J, Haddad S, et al. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis. European Heart Journal. 2026 Aug 8; PMID: 42568037.
2. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. NEJM. 2013;369(1):32-42.
3. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE. Ibrutinib and cardiovascular toxicity: incidence, risk factors, and management. Blood. 2020;135(12):1017-1027.
4. Caldeira D, Alves L, David C, Ferreira JJ, Pinto FJ. Risk of atrial fibrillation with ibrutinib: A systematic review and meta-analysis. Drug Saf. 2019;42(1):59-66.