Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm giai đoạn 3 ATTAIN-2 chứng minh rằng orforglipron, một chất kích thích thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ dùng đường miệng hàng ngày, giảm cân lên tới 9,6% ở người lớn mắc tiểu đường tuýp 2.
- Thử nghiệm giai đoạn 2 GATEWAY cho thấy zodasiran (RNAi nhắm mục tiêu ANGPTL3) giảm cholesterol LDL khoảng 40% ở bệnh nhân mắc tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp (HoFH).
- Một nghiên cứu nhóm toàn quốc xác định dậy thì muộn ở nam thanh thiếu niên là yếu tố nguy cơ đáng kể, độc lập với BMI, cho tiểu đường tuýp 2 khởi phát sớm ở người trưởng thành.
- Hiệp ước quốc tế hiện nay ủng hộ mạnh mẽ việc sử dụng Đo nồng độ đường huyết liên tục (CGM) và Hệ thống giao phối insulin tự động (AID) cho phụ nữ mang thai mắc tiểu đường tuýp 1 để tối ưu hóa kết quả chu sinh.
Nền tảng
Các bệnh tim mạch và chuyển hóa, bao gồm béo phì, tiểu đường tuýp 2 (T2D) và rối loạn lipid nặng, đại diện cho một cuộc khủng hoảng sức khỏe toàn cầu. Mặc dù các chất kích thích thụ thể GLP-1 tiêm (GLP-1 RAs) đã thành công, vẫn còn nhu cầu lâm sàng đối với các lựa chọn thay thế không phải là peptit, mạnh mẽ, dùng đường miệng để cải thiện khả năng tiếp cận và tuân thủ của bệnh nhân. Đồng thời, các tình trạng di truyền hiếm như tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp (HoFH) yêu cầu các cơ chế điều trị mới độc lập với thụ thể LDL. Hơn nữa, hiểu biết về dịch tễ học suốt đời của T2D, từ sự phát triển tuổi vị thành niên đến quản lý thai kỳ, là cần thiết cho y học dự phòng và chăm sóc chính xác.
Nội dung chính
Các chất kích thích thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ dùng đường miệng: Thử nghiệm ATTAIN-2
Thử nghiệm ATTAIN-2 (NCT05872620) đánh giá orforglipron, một chất kích thích thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ không phải là peptit đầu tiên. Khác với các lựa chọn dùng đường miệng dựa trên peptit hiện tại đòi hỏi ăn kiêng nghiêm ngặt, orforglipron cung cấp cách dùng thuốc đơn giản hơn. Trong thử nghiệm giai đoạn 3 kéo dài 72 tuần với 1.613 người tham gia có BMI ≥27 kg/m² và T2D, orforglipron (36 mg) đạt mức giảm cân trung bình -9,6% so với -2,5% cho giả dược (p<0,0001). Ngoài việc giảm cân, đã ghi nhận cải thiện đáng kể về HbA1c và các chỉ số tim mạch-chuyển hóa. Hồ sơ an toàn phù hợp với lớp GLP-1 RAs, chủ yếu liên quan đến các sự cố tiêu hóa nhẹ đến vừa trong quá trình tăng liều.
Can thiệp RNA (RNAi) trong HoFH: Thử nghiệm GATEWAY
Đối với bệnh nhân mắc HoFH, các liệu pháp phụ thuộc thụ thể LDL truyền thống thường thất bại. Thử nghiệm GATEWAY điều tra zodasiran, một liệu pháp RNAi nhắm mục tiêu Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3). Cách tiếp cận nhắm mục tiêu gan này ức chế biểu hiện ANGPTL3, thúc đẩy sự loại bỏ lipoprotein gây xơ vữa mạch qua các cơ chế độc lập với thụ thể LDL. Sau 6 tháng, bệnh nhân nhận liều 200 mg hoặc 300 mg mỗi quý đã giảm cholesterol LDL khi đói 35,7% và 39,9%, tương ứng. Những hiệu ứng này thậm chí còn rõ rệt hơn ở bệnh nhân đang sử dụng PCSK9 inhibitors, gợi ý tiềm năng hiệp đồng cho liệu pháp giảm lipid đa mô thức.
Trao đổi rủi ro chuyển hóa và tuổi vị thành niên
Bằng chứng mới nhấn mạnh tầm quan trọng của các dấu hiệu phát triển sớm trong cuộc đời. Một nghiên cứu nhóm hồi cứu toàn quốc của 964.108 nam thanh thiếu niên Israel cho thấy những người được chẩn đoán dậy thì muộn có nguy cơ cao hơn đáng kể mắc T2D ở người trưởng thành trẻ (HR 2,47). Thú vị的是，即使在调整了基线BMI后，这种风险仍然较高（HR 1.37），这表明青春期延迟可能是潜在代谢脆弱性的标志。
此外，Teen-LABS研究对接受代谢减肥手术（MBS）的青少年进行了为期五年的跟踪。尽管在减重中非常有效，但研究发现，那些在初始手术后30天内经历并发症的患者医疗利用度仍然很高。有趣的是，与没有基线糖尿病的患者相比，垂直袖状胃切除术与Roux-en-Y胃旁路术相比，与更高的非相关医疗事件率相关。
妊娠期糖尿病技术的进步
最近的一项国际共识声明强调了妊娠期间管理糖尿病的范式转变。对于1型糖尿病女性，建议在整个备孕和妊娠期间使用连续血糖监测（CGM），以减少如巨大儿等新生儿并发症。此外，该声明支持使用自动胰岛素输送（AID）系统来管理各孕期中复杂的胰岛素抵抗变化，提供以前仅靠手动胰岛素治疗难以实现的血糖控制水平。
专家评论
从注射剂到口服小分子药物（如orforglipron）的GLP-1疗法演变标志着向更广泛人群提供类似代谢手术的体重减轻效果的转折点。然而，临床实施必须平衡疗效与剂量递增期间观察到的胃肠道耐受性。在脂质学领域，通过RNAi抑制ANGPTL3（zodasiran）为之前被认为对治疗无效的HoFH患者带来了希望。
从生理学角度来看，研究人员现在正在研究基于淀粉样蛋白的疗法与肾素-血管紧张素系统（RAS）之间的相互作用。有一种假设认为，双重淀粉样蛋白和降钙素受体激动剂（如cagrilintide）可能会激活RAS，同时使用ACE抑制剂或ARBs可以将这种激活导向保护性途径，从而可能增强心脏和肾脏益处。这需要进一步的前瞻性研究来优化高危患者的联合疗法。
结论
近期临床数据突显了向更便捷、强效和靶向的心血管代谢干预措施的转变。Orforglipron和zodasiran代表了肥胖和HoFH治疗的下一代药物。与此同时，识别早期风险标志物如青春期延迟以及在妊娠中实施先进的技术如CGM/AID反映了对糖尿病护理更为细致、全生命周期的方法。未来的研究必须关注这些干预措施的长期可持续性和监测系统的整合，以确保这些挽救生命的技术得到公平的获取。
参考文献
- Pratley R, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2026;406(10522):2927-2944. PMID: 41275875
- Raal FJ, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for treating patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (GATEWAY): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(2):123-136. PMID: 41422812
- Zucker I, et al. Delayed puberty and early-onset type 2 diabetes risk: a nationwide cohort study of male adolescents in Israel. Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(2):103-110. PMID: 41513398
- Battelino T, et al. Application of continuous glucose monitoring and automated insulin delivery technologies for pregnant women with type 1, type 2, or gestational diabetes: an international consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(2):157-177. PMID: 41421368
- Inge TH, et al. Healthcare utilisation across five years among adolescents following metabolic-bariatric surgery; a prospective observational study. Lancet Reg Health Am. 2025;54:101332. PMID: 41536501