Liệu pháp CAR T tế bào CD19/CD22 song sinh: Một bước tiến hứa hẹn cho B-ALL tái phát/kháng trị nguy cơ cao ở trẻ em và thanh thiếu niên

Tổng quan

• Liệu pháp CAR T tế bào CD19/CD22 song sinh đạt được hoàn toàn phục hồi ở 80% bệnh nhân trẻ em và người lớn trẻ tuổi đã được điều trị nhiều lần với B-ALL tái phát/kháng trị sau 28 ngày tiêm.
• Kết hợp với ghép tủy xương củng cố (HSCT) đạt được tỷ lệ sống sót 18 tháng là 70%.
• Các hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) cấp độ cao có liên quan đến gánh nặng khối u trước khi tiêm (TB), nhấn mạnh nhu cầu về liệu pháp cầu nối hiệu quả.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

B-ALL tái phát/kháng trị (r/r B-ALL) vẫn là một thách thức lâm sàng đáng kể, đặc biệt trong các nhóm dân số trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn trẻ tuổi (AYA). Mặc dù có thành công đáng kể khi sử dụng liệu pháp CAR T tế bào nhắm mục tiêu CD19, nhưng tái phát bệnh thường xảy ra, thường do mất hoặc cơ chế thoát kháng nguyên. Điều này đòi hỏi phải có các chiến lược đổi mới để nhắm mục tiêu nhiều kháng nguyên cùng lúc nhằm giảm tỷ lệ tái phát và cải thiện các đợt phục hồi kéo dài. CAR T tế bào song sinh nhắm mục tiêu cả hai kháng nguyên CD19 và CD22 đã nổi lên như một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để vượt qua sự thoát kháng nguyên và cải thiện kết quả điều trị trong nhóm nguy cơ cao này.

Thiết kế nghiên cứu

Báo cáo này chi tiết dữ liệu sử dụng nhân đạo từ một nhóm Tây Ban Nha đơn trung tâm bao gồm 10 bệnh nhân trẻ em và AYA đã được điều trị nhiều lần với B-ALL nguy cơ cao, bao gồm cả bệnh nhân mắc hội chứng Down. Các tiêu chí bao gồm chính bao gồm việc đã trải qua nhiều đợt điều trị trước đó, với hầu hết đã trải qua liệu pháp CAR T tế bào nhắm mục tiêu CD19 và/hoặc ghép tủy xương (HSCT).

Can thiệp bao gồm việc tiêm CAR T tế bào chống CD19/CD22 song sinh. Các đánh giá cơ bản quan trọng bao gồm đánh giá gánh nặng khối u và các dấu hiệu viêm (IL-6, LDH, ferritin) trước khi giảm bạch cầu. Kết quả đo lường bao gồm an toàn (đặc biệt là hội chứng giải phóng cytokine [CRS] và độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch [ICANS]), hoàn toàn phục hồi (với trạng thái bệnh còn lại tối thiểu [MRD]) và tỷ lệ sống sót tổng thể lên đến 18 tháng sau khi tiêm.

Kết quả chính

Trong số 10 bệnh nhân được điều trị, 9 người có bệnh tái phát, với 7 người đã tiếp xúc với liệu pháp CAR T tế bào nhắm mục tiêu CD19 và 6 người đã trải qua HSCT. Hai bệnh nhân mắc hội chứng Down, minh họa cho việc bao gồm các nhóm dân số dễ bị tổn thương. Gánh nặng khối u trước khi tiêm khác nhau, với một số có gánh nặng bệnh cao, có liên quan đến các dấu hiệu viêm tăng cao và tỷ lệ CRS và ICANS nghiêm trọng cao hơn.

Kết quả hiệu quả đáng chú ý: 8 trong 10 bệnh nhân đạt được hoàn toàn phục hồi vào ngày 28 sau khi tiêm, với 7 người đạt trạng thái MRD âm tính. HSCT củng cố được thực hiện trong vòng ba tháng ở 5 trong 7 bệnh nhân có dữ liệu theo dõi sau khi phục hồi. Hai bệnh nhân gặp tái phát sớm sau liệu pháp CAR T tế bào song sinh đã thành công khi trải qua các liệu pháp cứu chữa bao gồm HSCT bổ sung.

Quan trọng, tỷ lệ sống sót 18 tháng là 70% (khoảng tin cậy 95%: 47%-100%), một con số đầy hứa hẹn khi xem xét tính chất đã được điều trị nhiều lần và nguy cơ cao của nhóm.

Về mặt an toàn, tỷ lệ mắc CRS và độc tính thần kinh cấp độ cao có liên quan đến gánh nặng khối u cơ bản, nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc tối ưu hóa liệu pháp cầu nối và giảm gánh nặng bạch huyết trước khi tiêm CAR T tế bào để giảm các độc tính nghiêm trọng.

Bình luận chuyên gia

Dữ liệu lâm sàng sơ bộ này hỗ trợ khả thi và hiệu quả chống bạch huyết mạnh mẽ của CAR T tế bào CD19/CD22 song sinh trong một nhóm dân số trẻ em/AYA khó điều trị với B-ALL tái phát/kháng trị nguy cơ cao. Cách tiếp cận nhắm mục tiêu hai kháng nguyên giải quyết sự thoát kháng nguyên, một nguyên nhân phổ biến của tái phát sau liệu pháp CAR T tế bào nhắm mục tiêu đơn kháng nguyên.

Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức cần tối ưu hóa an toàn, đặc biệt là ở bệnh nhân có gánh nặng khối u cao tại thời điểm tiêm, những người có nguy cơ tăng cao mắc các độc tính cytokine nghiêm trọng như CRS và ICANS. Quản lý liệu pháp cầu nối để giảm gánh nặng khối u trước khi tiêm và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu viêm là quan trọng để cải thiện kết quả lâm sàng.

Việc tích hợp HSCT củng cố sau liệu pháp CAR dường như tăng cường kiểm soát bệnh và kéo dài thời gian phục hồi, mặc dù thời điểm và tiêu chí lựa chọn bệnh nhân cần được nghiên cứu thêm. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra như thử nghiệm REALL_CART (NCT06709469) sẽ cung cấp hướng dẫn chắc chắn hơn về hiệu quả và an toàn trên các nhóm lớn hơn.

Mặc dù bị hạn chế bởi kích thước mẫu nhỏ và thiếu nhóm đối chứng, nhưng nghiên cứu sử dụng nhân đạo này quan trọng bao gồm các bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần và những người có bệnh kèm theo (hội chứng Down), làm tăng tính tổng quát của kết quả của nó cho thực hành lâm sàng thực tế.

Kết luận

Việc tiêm CAR T tế bào CD19/CD22 song sinh cung cấp một bước tiến điều trị hứa hẹn cho trẻ em và người lớn trẻ tuổi mắc B-ALL tái phát/kháng trị nguy cơ cao, cho thấy tỷ lệ hoàn toàn phục hồi cao và tỷ lệ sống sót trung gian đáng khích lệ khi kết hợp với HSCT củng cố. Thách thức lâm sàng chính bao gồm giảm độc tính liên quan đến gánh nặng khối u cơ bản và tinh chỉnh các chiến lược cầu nối trước khi tiêm. Cần có các nghiên cứu triển vọng có kiểm soát hơn để xác nhận các kết quả đáng khích lệ này và tối ưu hóa các quy trình điều trị.

Tham khảo

1. González-Martínez B, Galán-Gómez V, Navarro-Zapata A, et al. CAR T tế bào CD19/CD22 song sinh như một liệu pháp tiềm năng cho trẻ em và người lớn trẻ tuổi mắc B-ALL tái phát/kháng trị nguy cơ cao. EBioMedicine. 2025 Th8;118:105872. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105872.
2. Park JH, Riviere I, Gonen M, et al. Theo dõi dài hạn của liệu pháp CAR T nhắm mục tiêu CD19 trong B-ALL. N Engl J Med. 2018;378(5):449-459.
3. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi mắc B-ALL tế bào bạch cầu lympho. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.
4. Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, et al. CAR T tế bào nhắm mục tiêu CD22 gây phục hồi ở B-ALL chưa từng hoặc kháng trị liệu pháp CAR miễn dịch nhắm mục tiêu CD19. Nat Med. 2018;24(1):20-28.

Thông tin hỗ trợ tài chính đã được công nhận theo xuất bản gốc.