Tiến bộ trong điều trị ung thư tiêu hóa: Những hiểu biết từ các thử nghiệm NICHE-2, FOxTROT, Telisotuzumab Adizutecan và các thử nghiệm mới nổi

Giới thiệu

Ung thư tiêu hóa là gánh nặng sức khỏe toàn cầu đáng kể, với ung thư đại trực tràng và tụy là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong do ung thư. Những tiến bộ gần đây trong liệu pháp miễn dịch, liệu pháp đích và các phác đồ kết hợp đang làm thay đổi các phương pháp quản lý. Bài viết này phân tích chi tiết các điểm nổi bật lâm sàng gần đây được thảo luận bởi TS. Benjamin Weinberg từ Trung tâm Ung thư Toàn diện Lombardi, tập trung vào liệu pháp miễn dịch tiền phẫu thuật, các kháng thể-dược chất liên hợp mới và liệu pháp hệ thống kết hợp trong ung thư tiêu hóa tiên tiến.

Liệu pháp tiền phẫu thuật trong ung thư đại trực tràng thiếu sửa đổi sửa chữa không đồng đều: So sánh giữa các thử nghiệm NICHE-2 và FOxTROT

Nền tảng và thiết kế nghiên cứu

Ung thư đại trực tràng thiếu sửa đổi sửa chữa không đồng đều (dMMR) hoặc không ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) là một nhóm sinh học riêng biệt, đặc trưng bởi gánh nặng đột biến cao và hoạt hóa miễn dịch mạnh mẽ. Hóa trị thông thường thường cho thấy hiệu quả hạn chế ở nhóm này, thúc đẩy việc khám phá các tiếp cận miễn dịch. Tuy nhiên, dữ liệu ngẫu nhiên so sánh hóa trị tiền phẫu thuật với miễn dịch trong bệnh địa phương hóa còn rất ít.

Thử nghiệm FOxTROT tuyển chọn bệnh nhân có u đại trực tràng lâm sàng T3 hoặc cao hơn, không di căn hoặc tắc nghẽn. Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa để nhận hóa trị FOLFOX trước và sau phẫu thuật hoặc phẫu thuật sau đó là hóa trị FOLFOX phụ trợ. Ngược lại, NICHE-2 tuyển chọn bệnh nhân có u T3 hoặc dương tính với dMMR/MSI-H nhận miễn dịch tiền phẫu thuật bằng nivolumab (3 mg/kg) kết hợp với ipilimumab (1 mg/kg), sau đó là một liều nivolumab khác trước phẫu thuật.

Kết quả chính

Sau ba năm, NICHE-2 báo cáo tỷ lệ sống không mắc bệnh (DFS) ấn tượng 100%, chỉ ra không có tái phát. Trong FOxTROT, tỷ lệ DFS là 80%, và đáp ứng bệnh lý với hóa trị tiền phẫu thuật trong u MSI-H rất thấp. Miễn dịch mang lại lợi ích đặc biệt cho bệnh nhân có u MSI-H to. Dữ liệu này thuyết phục cho thấy ưu thế của miễn dịch tiền phẫu thuật so với hóa trị trong ung thư đại trực tràng dMMR/MSI-H, đánh dấu sự thay đổi tiềm năng trong quản lý bệnh địa phương hóa.

Telisotuzumab Adizutecan: Một kháng thể-dược chất liên hợp đích c-MET mới

Nền tảng và thiết kế nghiên cứu

c-MET, một kinase tyrosine thụ thể được biểu hiện trong nhiều khối u, liên quan đến sự phân chia và di căn của khối u. Telisotuzumab adizutecan (ABVV-400) là một kháng thể-dược chất liên hợp (ADC) nhắm vào c-MET, được liên kết với một chất ức chế topoisomerase I. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của nó trong ung thư đại trực tràng di căn kháng thuốc (mCRC) và ung thư ống tụy (PDAC).

Trong một thử nghiệm, telisotuzumab adizutecan kết hợp với bevacizumab đã được so sánh với liệu pháp tiêu chuẩn thứ ba trong mCRC. Một nghiên cứu giỏ đánh giá hoạt động của nó như một tác nhân đơn độc trong PDAC giai đoạn thứ hai.

Kết quả chính

Trong mCRC, sự kết hợp đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 27% so với 0% ở nhóm đối chứng, với thời gian sống không tiến triển (PFS) 6,8 tháng so với 4,2 tháng, và các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) tương tự. Một thử nghiệm giai đoạn 3 so sánh telisotuzumab đơn độc với trifluridine/tipiracil cộng bevacizumab đang diễn ra.

Trong PDAC, telisotuzumab adizutecan đạt ORR 24%, thời gian đáp ứng trung bình 6,9 tháng, và PFS trung bình 5,4 tháng. Bệnh viêm phổi kẽ hoặc viêm phổi xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân, nhấn mạnh cần phải cảnh giác. Với sự thiếu hụt các lựa chọn hiệu quả trong mCRC và PDAC kháng thuốc, những kết quả này là hứa hẹn về mặt lâm sàng.

Liệu pháp hệ thống trong ung thư tiêu hóa tiên tiến: Điểm nổi bật từ các thử nghiệm STELLAR-303, LEAP-014 và SKYSCRAPER-07

Thử nghiệm STELLAR-303

Nghiên cứu giai đoạn 3 này đánh giá zanzalintinib, một ức chế kinase tyrosine thụ thể VEGF, kết hợp với atezolizumab (một kháng thể chống PD-L1) so với regorafenib trong mCRC microsatellite ổn định (MSS) giai đoạn thứ ba. Thời gian sống tổng thể (OS) cải thiện nhẹ (10,9 so với 9,4 tháng, tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,8). Bệnh nhân không có di căn gan cho thấy lợi ích rõ rệt hơn (12,7 so với 5,9 tháng). Tuy nhiên, độc tính đáng kể, với 60% bệnh nhân nhận sự kết hợp gặp các sự cố bất lợi (AEs) cấp độ ≥3 so với 37% với regorafenib, và năm ca tử vong liên quan đến điều trị so với một. Các độc tính thường gặp bao gồm tiêu chảy, tăng huyết áp, mệt mỏi, buồn nôn và chán ăn, gây lo ngại về khả năng chịu đựng mặc dù có tín hiệu hiệu quả.

Nghiên cứu LEAP-014

LEAP-014 đánh giá việc thêm lenvatinib (ức chế đa kinase) vào pembrolizumab cộng hóa trị trong ung thư tế bào vảy thực quản di căn hoặc tiên tiến. Khung xương hóa trị thay đổi giữa cisplatin/5-fluorouracil, cisplatin/paclitaxel, hoặc FOLFOX. Sự kết hợp không cải thiện đáng kể OS (17,6 so với 15,5 tháng, HR 0,92) và tăng AEs cấp độ ≥3 lên 80%. Thậm chí ở bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 ≥10%, lợi ích sống còn không có ý nghĩa thống kê.

Thử nghiệm SKYSCRAPER-07

Thử nghiệm ngẫu nhiên này điều tra tiragolumab, một kháng thể chống TIGIT, cộng atezolizumab so với atezolizumab đơn độc hoặc giả dược sau hóa-xạ trị trong ung thư tế bào vảy thực quản không thể cắt bỏ ở giai đoạn tiến triển. Bất ngờ, cánh tay kết hợp cho thấy OS trung bình tồi hơn (38,5 tháng) so với atezolizumab đơn độc (chưa đạt), nhấn mạnh thách thức tiếp tục với ức chế TIGIT mặc dù có dữ liệu tiền lâm sàng hứa hẹn sớm.

Bình luận chuyên gia

TS. Benjamin Weinberg nhấn mạnh rằng dữ liệu so sánh từ NICHE-2 và FOxTROT có lẽ cung cấp chỉ báo lâm sàng rõ ràng nhất ủng hộ miễn dịch tiền phẫu thuật thay vì hóa trị trong ung thư đại trực tràng dMMR/MSI-H. Điều này phù hợp với cơ sở sinh học của phản ứng miễn dịch mạnh mẽ trong các khối u này. Hoạt động hứa hẹn của telisotuzumab adizutecan trong ung thư đại trực tràng và tụy kháng thuốc giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng, nơi các liệu pháp cứu chữa hiệu quả bị hạn chế.

Ngược lại, các thử nghiệm kết hợp ức chế kinase tyrosine cộng ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khẳng định sự phức tạp của việc quản lý độc tính trong khi cố gắng cải thiện sống còn dần dần. Kết quả của SKYSCRAPER-07 đặc biệt cảnh báo không nên giả định lợi ích từ ức chế TIGIT, nhấn mạnh sự cần thiết của việc xác minh lâm sàng nghiêm ngặt.

Kết luận

Tổng thể, các thử nghiệm tiên tiến này nhấn mạnh những bước tiến đột phá và thách thức tồn tại trong ung thư tiêu hóa. Miễn dịch tiền phẫu thuật hứa hẹn trở thành tiêu chuẩn mới cho ung thư đại trực tràng MSI-H, trong khi các ADC đích c-MET mang lại hy vọng cho bệnh kháng thuốc. Việc tối ưu hóa các phác đồ kết hợp vẫn bị phức tạp bởi độc tính và sự đa dạng của đáp ứng, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn bệnh nhân và tiếp cận dựa trên dấu ấn sinh học. Nghiên cứu tiếp tục tích hợp kiến thức cơ chế và các điểm cuối lâm sàng vững chắc sẽ là cần thiết để tinh chỉnh các chiến lược điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân mắc ung thư tiêu hóa.

Tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng

Các thử nghiệm đang diễn ra, bao gồm thử nghiệm giai đoạn 3 của telisotuzumab adizutecan (so với trifluridine/tipiracil cộng bevacizumab) và STELLAR-303, được hỗ trợ bởi các đối tác dược phẩm. Các thông tin tài trợ cụ thể cho các thử nghiệm NICHE-2, FOxTROT, LEAP-014 và SKYSCRAPER-07 đã được báo cáo trong các xuất bản tương ứng. Các số nhận dạng ClinicalTrials.gov bao gồm các số NCT cho mỗi thử nghiệm có thể truy cập qua các đăng ký chính thức.

Tài liệu tham khảo

1. Chalabi M, et al. Liệu pháp miễn dịch tiền phẫu thuật dẫn đến đáp ứng bệnh lý trong ung thư đại trực tràng dMMR địa phương hóa. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):3503.
2. Masliah-Planchon J, et al. Thử nghiệm FOxTROT: Vai trò của hóa trị tiền phẫu thuật trong ung thư đại tràng. Ann Oncol. 2021;32(Suppl_5):S1289.
3. Bendell JC, et al. Telisotuzumab vedotin, một kháng thể-dược chất liên hợp đích c-MET, trong ung thư đại trực tràng và tụy. Clin Cancer Res. 2023;29(4):678-687.
4. Weinberg BA, et al. STELLAR-303: zanzalintinib cộng atezolizumab so với regorafenib trong ung thư đại trực tràng di căn MSS. ASCO GI 2023 Abstract 350.
5. Shah MA, et al. LEAP-014: lenvatinib cộng pembrolizumab và hóa trị trong ung thư tế bào vảy thực quản. J Thorac Oncol. 2023;18(6):789-798.
6. Stein MN, et al. SKYSCRAPER-07: tiragolumab cộng atezolizumab trong ung thư tế bào vảy thực quản không thể cắt bỏ ở giai đoạn tiến triển. J Clin Oncol. 2024;42(2):210-218.

(Lưu ý: Các tài liệu tham khảo trên là minh họa và phải được xác minh qua PubMed hoặc các nguồn chính thức.)