Vai trò của Butyrylcholinesterase trong xơ hóa gan: một mục tiêu cholinergic mới trong bệnh gan

Điểm nổi bật

• Biểu hiện và hoạt tính của butyrylcholinesterase (BuChE) giảm rõ rệt trong bệnh gan xơ hóa, và mức giảm này tương quan với mức độ xơ hóa.
• Hoạt tính enzym của BuChE có nguồn gốc từ tế bào gan làm hạn chế hoạt hóa tế bào hình sao gan (hepatic stellate cell, HSC) bằng cách chuyển hóa acetylcholine (ACh), qua đó ngăn chặn tín hiệu cholinergic cận tiết.
• Mất BuChE dẫn đến tích lũy ACh, kích hoạt HSC thông qua tín hiệu muscarinic receptor M3 (ChRM3)–NF-κB và thúc đẩy quá trình sinh xơ.
• Nhắm vào trục BuChE–ACh–ChRM3 là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn nhằm điều biến tiến triển xơ hóa trong các bệnh gan mạn tính.

Bối cảnh nghiên cứu

Xơ hóa gan là tình trạng tích lũy bất thường chất nền ngoại bào do tổn thương gan mạn tính, và là nền tảng dẫn tới xơ gan và suy gan trên toàn thế giới. Các HSC đã hoạt hóa là những tế bào sinh xơ chủ yếu thúc đẩy lắng đọng chất nền trong tổn thương gan. Mặc dù nhiều con đường phân tử tham gia vào sự hoạt hóa HSC, vai trò của tín hiệu cholinergic trong sinh xơ gan vẫn chưa được hiểu rõ. Butyrylcholinesterase (BuChE), một serine hydrolase vốn thường được liên hệ với các bệnh thoái hóa thần kinh và chức năng giải độc, được biểu hiện ở gan và thủy phân chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine (ACh). Trên lâm sàng, nồng độ BuChE huyết thanh giảm đã được ghi nhận ở bệnh nhân xơ gan, đặt ra câu hỏi liệu BuChE có điều hòa chức năng xơ hóa gan thông qua kiểm soát tín hiệu cholinergic và hoạt hóa HSC hay không.

Thiết kế nghiên cứu

Tao và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu chuyển dịch, tích hợp phân tích sinh thiết gan người, nhiều mô hình di truyền ở chuột, can thiệp dược lý và các thử nghiệm tế bào để làm rõ vai trò của BuChE trong xơ hóa gan. Mức biểu hiện mRNA và protein của BuChE được định lượng ở các mẫu bệnh nhân xơ hóa, đồng thời đối chiếu với giai đoạn xơ hóa. Các mô hình chuột có xóa đặc hiệu ở tế bào gan (BucheΔHep) hoặc đột biến knock-in của BuChE, cũng như chuột có xóa chọn lọc thụ thể muscarinic M3 (ChRM3) trong HSC (Chrm3 ΔHSC), được sử dụng để đặc trưng hóa hậu quả chức năng của rối loạn BuChE và tín hiệu muscarinic trong sinh xơ. Các tác giả đánh giá hoạt hóa HSC, mức độ xơ hóa, phóng thích ACh và các đường truyền tín hiệu xuôi dòng thông qua xét nghiệm huy động canxi, ghi nhận patch-clamp, nhuộm miễn dịch α-smooth muscle actin (α-SMA) và phân tích biểu hiện gen. Protein BuChE tái tổ hợp và các thí nghiệm với môi trường nuôi cấy có điều kiện cũng được dùng để đánh giá ảnh hưởng của hoạt tính enzym BuChE lên chức năng HSC in vitro.

Kết quả chính

Biểu hiện và hoạt tính BuChE giảm trong xơ hóa gan: Ở cả sinh thiết gan xơ gan của người và mô hình xơ hóa chuột thực nghiệm, mức BUCHE mRNA và hoạt tính enzym BuChE trong huyết thanh đều giảm có ý nghĩa. Sự giảm này tương quan nghịch với giai đoạn xơ hóa (F stage) và biểu hiện α-SMA, một dấu ấn của hoạt hóa HSC, cho thấy mối liên quan nghịch giữa sự hiện diện của BuChE và mức độ sinh xơ.

BuChE đặc hiệu ở tế bào gan là nguồn hoạt tính enzym chính: Nhuộm miễn dịch cho thấy BuChE chủ yếu khu trú ở tế bào gan, trong khi các trung gian tiền xơ hóa như transforming growth factor-beta (TGF-β) và platelet-derived growth factor (PDGF) làm giảm biểu hiện BuChE in vitro. Việc xóa BuChE ở tế bào gan hoặc ức chế dược lý BuChE làm nặng thêm hoạt hóa HSC và lắng đọng collagen trong nhiều mô hình xơ hóa khác nhau, cho thấy tác dụng bảo vệ của BuChE phụ thuộc vào chức năng enzym của nó.

Mất BuChE gây tích lũy acetylcholine tại chỗ và hoạt hóa HSC qua muscarinic receptor M3: Thiếu hụt BuChE làm tăng ACh chưa được chuyển hóa trong vi môi trường gan. ACh hoạt động như một phân tử tín hiệu liên quan tổn thương, kích thích HSC thông qua ChRM3, điều này được xác nhận bằng các nghiên cứu huy động canxi và patch-clamp. Việc knockout Chrm3 trong HSC làm giảm sinh xơ và biểu hiện α-SMA, trong khi tăng biểu hiện Chrm3 thúc đẩy xơ hóa, qua đó xác lập mối liên hệ cơ chế trực tiếp.

Tín hiệu NF-κB xuôi dòng làm trung gian cho hoạt hóa HSC do ChRM3 gây ra: Hoạt hóa ChRM3 khởi phát tín hiệu qua đường NF-κB trong HSC, tiếp tục thúc đẩy biểu hiện các gen sinh xơ. Phát hiện này làm sáng tỏ một chuỗi sự kiện phân tử then chốt nền tảng cho điều hòa đáp ứng xơ hóa bởi tín hiệu cholinergic.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp những hiểu biết cơ chế mới, liên kết tín hiệu cholinergic tại gan với điều hòa xơ hóa, một lĩnh vực trước đây còn ít được khai thác. Việc xác định một trục cận tiết tế bào gan–HSC, theo đó BuChE hạn chế xơ hóa bằng cách chuyển hóa ACh, nhấn mạnh một “điểm kiểm soát” chuyển hóa trước đây chưa được chú ý. Đáng chú ý, mối quan hệ nhân quả được củng cố bởi bằng chứng di truyền và dược lý toàn diện trên nhiều mô hình in vivo. Tuy nhiên, việc chuyển dịch sang điều trị lâm sàng đòi hỏi đánh giá thận trọng về độ an toàn của điều biến BuChE do các vai trò đa dạng của nó, bao gồm dẫn truyền thần kinh cholinergic và chuyển hóa thuốc.

Xét về tính hợp lý sinh học, khái niệm ACh không chỉ đóng vai trò trong chức năng synap cổ điển mà còn hoạt động như một tín hiệu liên quan tổn thương để hoạt hóa các tế bào không phải thần kinh đang ngày càng được quan tâm. Việc làm rõ ChRM3 là thụ thể chủ chốt trên HSC mở rộng phổ thụ thể chức năng liên quan đến sinh xơ, gợi ý tiềm năng điều biến chọn lọc thụ thể muscarinic. Các nghiên cứu tiếp theo khảo sát tương tác giữa BuChE và ChRM3 với các tín hiệu sinh xơ khác trong các bệnh gan mạn tính, bao gồm viêm gan virus và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, sẽ giúp nâng cao hiểu biết về khả năng ứng dụng lâm sàng.

Kết luận

Tổng hợp lại, các phát hiện của Tao và cộng sự cho thấy BuChE có nguồn gốc từ tế bào gan đóng vai trò chống xơ hóa quan trọng thông qua điều hòa sinh khả dụng tại chỗ của acetylcholine. Rối loạn hoạt tính BuChE trong tổn thương gan dẫn đến tích lũy acetylcholine, kích hoạt HSC thông qua thụ thể muscarinic M3 và tín hiệu NF-κB để thúc đẩy sinh xơ. Mạch tín hiệu cholinergic mới này là một mục tiêu có thể can thiệp bằng thuốc, mở ra hướng phát triển chiến lược điều trị xơ hóa gan, một bệnh có gánh nặng bệnh tật lớn và hiện vẫn còn ít lựa chọn chống xơ hóa hiệu quả. Nhắm vào trục BuChE–ACh–ChRM3 có thể là một hướng đầy hứa hẹn để làm giảm hoặc đảo ngược xơ hóa gan tiến triển bằng cách điều biến hoạt hóa HSC và ngăn chặn các đường truyền tín hiệu sinh xơ.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ nhiều cơ sở, nhưng bài báo không cung cấp cơ quan tài trợ cụ thể hoặc mã định danh thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Tao L, Liu N, Zhang W, et al. Butyrylcholinesterase alleviates hepatic stellate cell activation via paracrine muscarinic signalling. Gut. 2026 Sep 23. PMID: 42778344.
2. Friedman SL. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver. Physiol Rev. 2008 Jan;88(1):125-72. doi:10.1152/physrev.00013.2007.
3. Marengo A, Rosso C, Bugianesi E. Liver Cancer: connections with obesity, fatty liver, and cirrhosis. Annu Rev Med. 2016;67:103-17. doi:10.1146/annurev-med-050214-013407.
4. Narang P, Ma S, Anderson CD. Targeting cholinergic pathways in liver disease: emerging therapeutic potential. J Hepatol. 2022;77(6):1498-1510. doi:10.1016/j.jhep.2022.06.010.