Phát hiện đột phá ba yếu tố: Penpulimab, Anlotinib và Hóa trị liệu đặt ra tiêu chuẩn mới cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có thể cắt bỏ

Giới thiệu: Bối cảnh thay đổi của liệu pháp tiền phẫu thuật trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)

Quản lý ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có thể cắt bỏ đã trải qua một sự thay đổi lớn trong năm năm qua. Trong lịch sử, tỷ lệ sống sót sau 5 năm cho bệnh nhân mắc ung thư phổi giai đoạn sớm vẫn chưa tốt mặc dù phẫu thuật thành công, chủ yếu là do tỷ lệ tái phát hệ thống cao. Sự xuất hiện của liệu pháp miễn dịch tiền phẫu thuật, đặc biệt khi kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim, đã định nghĩa lại kỳ vọng lâm sàng. Các thử nghiệm như CheckMate 816 đã chứng minh rằng việc đạt được đáp ứng bệnh lý chính xác (MPR) hoặc đáp ứng bệnh lý hoàn toàn (pCR) là một đại diện mạnh mẽ cho sự cải thiện tỷ lệ sống sót không có sự kiện (EFS) và tỷ lệ sống sót tổng thể (OS). Tuy nhiên, trong khi liệu pháp hóa-miễn dịch đã thiết lập một chuẩn mực mới, các nhà nghiên cứu tiếp tục khám phá các sự kết hợp mạnh mẽ hơn để tối đa hóa độ sâu của đáp ứng và giải quyết cho những bệnh nhân không thể chịu đựng hóa trị liệu cường độ cao. Thử nghiệm ALTER-L043, một nghiên cứu giai đoạn II ngẫu nhiên đa trung tâm, tham gia vào lĩnh vực này bằng cách nghiên cứu sự đồng điệu của ức chế PD-1, chống sinh mạch đa kinase và hóa trị liệu.

Nổi bật thành công của ALTER-L043

Được công bố trên Signal Transduction and Targeted Therapy, thử nghiệm ALTER-L043 (NCT04846634) cung cấp bằng chứng thuyết phục về việc sử dụng penpulimab—một ức chế protein chết tế bào 1 (PD-1)—kết hợp với anlotinib, một ức chế kinase tyrosine đa mục tiêu (TKI) ức chế VEGFR, FGFR, PDGFR và c-Kit. Kết quả đáng chú ý nhất của nghiên cứu là tỷ lệ MPR 76% quan sát được trong nhóm liệu pháp ba yếu tố (penpulimab cộng anlotinib và hóa trị liệu). Con số này vượt xa các chuẩn mực lịch sử cho liệu pháp hóa-miễn dịch tiền phẫu thuật, thường dao động từ 30% đến 45% cho MPR. Ngoài ra, thử nghiệm cung cấp cái nhìn quan trọng về một lựa chọn liệu pháp tiền phẫu thuật không hóa trị liệu, đạt tỷ lệ MPR trên 50%, cung cấp hy vọng sống cho bệnh nhân có tình trạng sức khỏe kém hoặc chống chỉ định đối với các chất gây độc tế bào.

Thiết kế nghiên cứu và lựa chọn bệnh nhân

Thử nghiệm ALTER-L043 được thiết kế như một nghiên cứu giai đoạn II ngẫu nhiên đa trung tâm, mở nhãn để đánh giá hiệu quả và an toàn của các phác đồ trước và sau phẫu thuật dựa trên penpulimab. Từ cuối năm 2021 đến đầu năm 2024, 90 bệnh nhân mắc NSCLC có thể cắt bỏ đã được đăng ký và ngẫu nhiên phân vào một trong ba nhóm can thiệp theo tỷ lệ 1:1:1:

Nhóm A: Phác đồ ba yếu tố

Bệnh nhân nhận 3 đến 4 chu kỳ liệu pháp tiền phẫu thuật penpulimab (200 mg, ngày 1), anlotinib (12 mg, ngày 1-14) và hóa trị liệu kép dựa trên bạch kim. Điều này được tiếp theo bằng phẫu thuật và liệu pháp hỗ trợ phù hợp.

Nhóm B: Liệu pháp hóa-miễn dịch

Bệnh nhân nhận penpulimab (200 mg) và hóa trị liệu kép dựa trên bạch kim, đóng vai trò là tiêu chuẩn chăm sóc trong bối cảnh thử nghiệm.

Nhóm C: Phác đồ không hóa trị liệu

Bệnh nhân nhận penpulimab (200 mg) và anlotinib (12 mg), khám phá khả năng của liệu pháp đích kép và miễn dịch mà không có độc tính của hóa trị liệu.

Điểm cuối chính là tỷ lệ MPR được đánh giá bởi nhà nghiên cứu trong số bệnh nhân đã phẫu thuật. Điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ pCR, khả năng phẫu thuật và hồ sơ an toàn trong tất cả các giai đoạn điều trị.

Kết quả hiệu quả: Một chuẩn mực mới cho MPR và pCR?

Kết quả của thử nghiệm ALTER-L043 nhấn mạnh hoạt động lâm sàng mạnh mẽ của sự kết hợp ba yếu tố. Trong số 30 bệnh nhân ở mỗi nhóm, tỷ lệ phẫu thuật thay đổi đáng kể. Trong nhóm ba yếu tố (Nhóm A), 92.6% bệnh nhân đã phẫu thuật. Trong Nhóm B, tỷ lệ này là 89.7%, trong khi ở Nhóm C không hóa trị liệu, tỷ lệ giảm xuống 70.0%.

Sự thống trị của phác đồ ba yếu tố

Trong Nhóm A, dữ liệu đáp ứng bệnh lý là xuất sắc. Trong số những người đã phẫu thuật, tỷ lệ MPR đạt 76.0% (95% CI 54.9–90.6), và tỷ lệ pCR là 52.0% (95% CI 31.3–72.2). Những kết quả này cho thấy việc thêm anlotinib vào nền tảng hóa-miễn dịch tạo ra môi trường cực kỳ khó khăn cho khối u, dẫn đến mức độ làm sạch bệnh lý chưa từng có trước khi bác sĩ phẫu thuật thực hiện lần rạch đầu tiên.

Các lựa chọn tiêu chuẩn và không hóa trị liệu

Nhóm B (penpulimab cộng hóa trị liệu) cho thấy tỷ lệ MPR là 57.7% và tỷ lệ pCR là 50.0%, tương đồng hoặc hơi cao hơn so với các nghiên cứu giai đoạn II và III khác về các sự kết hợp tương tự. Đáng chú ý nhất, Nhóm C (không hóa trị liệu) đạt tỷ lệ MPR là 52.4% và tỷ lệ pCR là 38.1%. Mặc dù tỷ lệ phẫu thuật thấp hơn trong nhóm này, nhưng độ sâu của đáp ứng ở những người đã vào phòng phẫu thuật cho thấy penpulimab và anlotinib riêng lẻ có hoạt tính chống khối u đáng kể.

An toàn và khả năng phẫu thuật

Một mối quan tâm quan trọng trong các thử nghiệm tiền phẫu thuật là liệu cường độ phác đồ có dẫn đến các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) làm chậm hoặc ngăn chặn phẫu thuật hay không. Trong ALTER-L043, tần suất TRAEs cấp độ 3 hoặc cao hơn là 26.7% trong nhóm ba yếu tố, 20.0% trong nhóm hóa-miễn dịch và 30.0% trong nhóm không hóa trị liệu. Độ độc tính cao hơn slightly trong nhóm không hóa trị liệu chủ yếu là do các tác dụng phụ cụ thể của anlotinib, như tăng huyết áp hoặc hội chứng chân tay, thay vì các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch.

Quan trọng là, liệu pháp ba yếu tố không dường như làm tăng độ phức tạp của phẫu thuật hoặc biến chứng sau phẫu thuật so với các nhóm khác. Tỷ lệ phẫu thuật chắc chắn cao (92.6%) trong Nhóm A xác nhận rằng việc thêm một ức chế kinase đa mục tiêu vào liệu pháp tiền phẫu thuật là khả thi và không dẫn đến tình trạng mô dễ vỡ hoặc biến chứng mạch máu, điều này thường là mối quan tâm với các chất chống sinh mạch.

Bình luận chuyên gia: Đồng điệu cơ chế và dịch chuyển lâm sàng

Hiệu quả cao của sự kết hợp penpulimab-anlotinib-hóa trị liệu có thể giải thích thông qua nhiều cơ chế sinh học. Các chất chống sinh mạch như anlotinib không chỉ cung cấp máu cho khối u mà còn thúc đẩy ‘chuẩn hóa mạch máu’ ở liều lượng phù hợp. Trong khối u bình thường, các mạch máu hỗn loạn và rò rỉ, tạo ra áp lực dịch kẽ cao, ngăn chặn cả thuốc hóa trị và tế bào miễn dịch xâm nhập vào lõi khối u. Bằng cách chuẩn hóa các mạch máu này, anlotinib có thể cải thiện việc vận chuyển hóa trị liệu và sự xâm nhập của tế bào T CD8+ được kích hoạt bởi penpulimab.

Hơn nữa, penpulimab là một ức chế PD-1 độc đáo. Nó được thiết kế dưới dạng biến thể IgG1 loại bỏ sự ràng buộc với thụ thể Fc-gamma, do đó giảm sự tiêu diệt tế bào thông qua tác dụng phụ phụ thuộc kháng thể (ADCC) và sự tiêu diệt tế bào thông qua phagocytosis phụ thuộc kháng thể (ADCP) của tế bào T. Điều này cho phép phản ứng miễn dịch bền vững và hiệu quả hơn đối với khối u so với một số ức chế PD-1 truyền thống.

Tuy nhiên, chúng ta phải thận trọng. Tỷ lệ phẫu thuật thấp hơn trong nhóm không hóa trị liệu (70%) cho thấy rằng không có hóa trị liệu, một số khối u có thể không được hạ cấp đủ, hoặc tiến triển bệnh có thể xảy ra trong khoảng thời gian tiền phẫu thuật. Đối với phần lớn bệnh nhân khỏe mạnh, sự kết hợp ba yếu tố vẫn là lựa chọn mạnh mẽ nhất, trong khi phác đồ không hóa trị liệu cần được tinh chỉnh hơn để xác định các dấu sinh học cụ thể (như biểu hiện PD-L1 hoặc TMB) có thể dự đoán thành công.

Kết luận

Thử nghiệm ALTER-L043 đại diện cho một bước tiến quan trọng trong cuộc tìm kiếm các phương pháp điều trị tiền phẫu thuật hiệu quả hơn cho NSCLC. Bằng cách chứng minh rằng sự kết hợp ba yếu tố penpulimab, anlotinib và hóa trị liệu có thể đạt tỷ lệ MPR 76%, nghiên cứu này đặt ra một tiêu chuẩn cao cho các thử nghiệm giai đoạn III trong tương lai. Đối với các bác sĩ lâm sàng, những kết quả này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng việc tích hợp chống sinh mạch vào các giao thức tiền phẫu thuật không chỉ an toàn mà còn có tiềm năng biến đổi kết quả của bệnh nhân. Khi chờ đợi dữ liệu sống sót dài hạn, tỷ lệ đáp ứng bệnh lý quan sát được ở đây mang lại hy vọng đáng kể cho việc giảm tái phát và cải thiện cuộc sống của bệnh nhân mắc ung thư phổi có thể cắt bỏ.

Hỗ trợ tài chính và Đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các quỹ nghiên cứu y tế quốc gia và Tập đoàn Dược phẩm Chia Tai Tianqing. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số nhận dạng NCT04846634.

Tài liệu tham khảo

1. Wang M, Liu W, Guo H, et al. Perioperative penpulimab-based combination therapy in patients with resectable non-small cell lung cancer (ALTER-L043): an open-label, multicenter, randomized, phase II trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):21. doi:10.1038/s41392-025-02544-w.
2. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi:10.1056/NEJMoa2202170.
3. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(13):1165-1177. doi:10.1056/NEJMoa2304875.