Nhấn mạnh
- Huyết tương p-tau217 hoạt động như một dấu hiệu sinh học ‘Cốt lõi 1’ nhạy cảm cao để xác định bệnh lý amyloid-β (Aβ), trong khi eMTBR-tau243 đóng vai trò là dấu hiệu sinh học ‘Cốt lõi 2’ phản ánh gánh nặng rối loạn tau và khởi phát triệu chứng lâm sàng.
- Tích hợp eMTBR-tau243 ở những bệnh nhân dương tính với p-tau217 tăng giá trị dự đoán dương tính (PPV) cho bệnh Alzheimer (AD) đã được xác định từ 57% lên 84%, giảm đáng kể sự không chắc chắn trong chẩn đoán.
- Nồng độ eMTBR-tau243 trong huyết tương có mối tương quan mạnh mẽ với tải trọng tau-PET và dự đoán sự suy giảm nhận thức theo thời gian và sự tích tụ tau trong tương lai.
- Việc triển khai các thuật toán dấu hiệu sinh học dựa trên máu (BBM) theo trình tự có thể giảm yêu cầu sử dụng hình ảnh PET đắt tiền từ 58% đến 80% trong các thử nghiệm lâm sàng và các cơ sở chuyên khoa.
Nền tảng
Bản đồ chẩn đoán cho bệnh Alzheimer (AD) đang trải qua một sự thay đổi cơ bản từ việc đánh giá dựa trên triệu chứng lâm sàng sang một định nghĩa sinh học tập trung vào các mảng amyloid-β (Aβ) và rối loạn sợi thần kinh tau. Mặc dù phân tích dịch não tủy (CSF) và tomography phát xạ hạt vị (PET) vẫn là tiêu chuẩn vàng, chi phí, xâm lấn và khả năng tiếp cận hạn chế khiến chúng không thể sử dụng rộng rãi. Các dấu hiệu sinh học dựa trên máu (BBMs) cung cấp một lựa chọn có thể mở rộng. Cụ thể, tau phosphorylated tại vị trí 217 (p-tau217) đã nổi lên như một dấu hiệu cực kỳ chính xác của amyloidosis não.
Tuy nhiên, vẫn còn một thách thức lâm sàng: p-tau217 thường trở nên dương tính sớm trong quá trình bệnh, trong giai đoạn tiền lâm sàng khi cá nhân có thể chưa bị suy giảm nhận thức. Các bác sĩ cần các dấu hiệu bổ sung để xác nhận liệu bệnh lý AD có phải là nguyên nhân thực sự của các triệu chứng nhận thức hiện tại của bệnh nhân hay không. Gần đây, vùng liên kết vi ống nội sinh của tau (eMTBR-tau243) đã được xác định là một dấu hiệu phản ánh quá trình chuyển đổi từ tau tan được sang tau không tan. Bài đánh giá này đánh giá tính hữu ích lâm sàng của việc tích hợp hai dấu hiệu này cho chẩn đoán, phân loại và tiên lượng.
Nội dung chính
Xác định các dấu hiệu sinh học Cốt lõi 1 và Cốt lõi 2
Nghiên cứu hiện tại phân loại các dấu hiệu sinh học AD thành hai nhóm chức năng. Dấu hiệu sinh học Cốt lõi 1 (ví dụ, p-tau217, tỷ lệ Aβ42/40) thay đổi sớm và xác định chính xác sự hiện diện của bệnh lý Aβ. Dấu hiệu sinh học Cốt lõi 2 (ví dụ, eMTBR-tau243, p-tau205) thay đổi muộn hơn, có mối tương quan chặt chẽ hơn với sự lan rộng của rối loạn tau và khởi phát suy giảm nhận thức. Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt được công bố trên Nature Medicine (2025) đã chứng minh rằng eMTBR-tau243 trong huyết tương tăng đáng kể ở giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và tăng thêm ở giai đoạn sa sút trí tuệ, vượt trội hơn các dấu hiệu khác như %p-tau205 trong việc phản ánh tải trọng rối loạn tau thực tế (β = 0.72 so với tau-PET).
Bằng chứng từ Nghiên cứu BioFINDER-2 Thụy Điển
Bằng chứng mạnh mẽ nhất cho việc tích hợp các dấu hiệu này đến từ một nghiên cứu cohort triển vọng được công bố trên The Lancet Neurology (2026), theo dõi 572 bệnh nhân có triệu chứng nhận thức. Nghiên cứu đã sử dụng phổ khối để đo %p-tau217 (tỷ lệ so với peptit không phosphorylated) và nồng độ eMTBR-tau243.
Kết quả đã nhấn mạnh tính hữu ích theo trình tự:
- Xác nhận Aβ: Trong số 350 bệnh nhân dương tính với %p-tau217 trong huyết tương, 97% được xác nhận Aβ dương tính thông qua CSF hoặc PET. Tuy nhiên, chỉ 57% trong số những bệnh nhân dương tính với p-tau217 có ‘AD đã được xác định’ (được định nghĩa là cả bệnh lý dương tính và có triệu chứng).
- Thuộc tính triệu chứng: Trong nhóm dương tính với p-tau217, việc thêm eMTBR-tau243 dương tính đã tăng độ chính xác chẩn đoán cho AD đã được xác định lên 81%, với PPV 84%.
- Giá trị dự đoán âm tính (NPV): Những bệnh nhân dương tính với p-tau217 nhưng âm tính với eMTBR-tau243 ít có khả năng có tải trọng tau-PET cao (NPV 90%), gợi ý rằng các triệu chứng của họ có thể do các bệnh lý đồng thời hoặc họ đang ở giai đoạn rất sớm, trước rối loạn tau của AD.
Làm rõ các thuật toán chẩn đoán: Khung GRAD
Để giải quyết ‘khu vực xám’ của các kết quả dấu hiệu sinh học không xác định (ảnh hưởng đến 30–50% bệnh nhân), các nhà nghiên cứu đã phát triển thuật toán GRAD (Cổng kiểm soát & Phản hồi cho bệnh Alzheimer). Trong mô hình này, p-tau217 đóng vai trò là ‘Cổng kiểm soát’. Các trường hợp rơi vào phạm vi xác suất trung gian sau đó sẽ được xét nghiệm ‘Phản hồi’. Trong nghiên cứu GRAD gốc (medRxiv 2026) sử dụng các bảng dấu hiệu đa mục (NfL, GFAP), việc tích hợp eMTBR-tau243 vào các khung này hiện được coi là bước tiếp theo trong việc tối ưu hóa kết quả kinh tế y tế, có thể giảm chi phí 67% so với việc xét nghiệm PET phổ biến.
Vai trò của chuẩn hóa và dự đoán theo khu vực
Các tiến bộ phương pháp đã làm tăng độ chính xác của các BBMs. Nghiên cứu trên Brain (2025) đề xuất rằng việc chuẩn hóa eMTBR-tau243 đối với các protein tham chiếu như Aβ40 hoặc tau giữa không phosphorylated (np-tau) giảm sự biến đổi giữa cá nhân. Ví dụ, mối tương quan với tau-PET cải thiện từ R² = 0.60 lên 0.72 khi sử dụng tỷ lệ eMTBR-tau243/np-tau. Hơn nữa, việc kết hợp p-tau217 trong huyết tương với eMTBR-tau243 dựa trên CSF đã được chứng minh là dự đoán tải trọng tau PET theo khu vực với AUROC 0.94, giúp phân loại chính xác mà không cần hình ảnh ngay lập tức (Alzheimer’s & Dementia, 2025).
Bình luận chuyên gia
Việc tích hợp p-tau217 và eMTBR-tau243 đại diện cho một cột mốc quan trọng trong thần kinh học lâm sàng. Trong nhiều năm, thiếu một dấu hiệu sinh học ‘cụ thể rối loạn tau’ trong máu có nghĩa là các bác sĩ có thể xác định amyloid nhưng không dễ dàng xác nhận liệu bệnh nhân có tiến triển đến giai đoạn thoái hóa thần kinh do sự lan truyền của tau hay không. Bằng chứng từ các nhóm BioFINDER-2 và Knight ADRC cho thấy eMTBR-tau243 lấp đầy khoảng trống này.
Tính ứng dụng lâm sàng: Trong một cơ sở chăm sóc sơ cấp hoặc thứ cấp, cách tiếp cận theo trình tự là hợp lý nhất. Thử nghiệm p-tau217 nên là dòng đầu tiên để xác nhận bệnh lý AD. Nếu dương tính, eMTBR-tau243 có thể được sử dụng để phân giai đoạn bệnh. Điều này đặc biệt liên quan đến sự xuất hiện của các liệu pháp chống amyloid (ví dụ, lecanemab, donanemab), nơi khả năng điều trị và giám sát đáp ứng có thể phụ thuộc nặng nề vào gánh nặng tau ban đầu.
Các tranh cãi và hạn chế: Mặc dù phổ khối cung cấp độ chính xác cao cho các phép đo này, tốc độ xử lý của nó thấp hơn các nền tảng miễn dịch. Sự áp dụng lâm sàng rộng rãi sẽ yêu cầu phát triển các xét nghiệm miễn dịch tự động, nhạy cảm cao cho eMTBR-tau243. Ngoài ra, mặc dù các dấu hiệu này rất đặc hiệu cho AD, chúng không tính đến các bệnh lý đồng thời không phải AD (như TDP-43 hoặc thay đổi mạch máu) thường góp phần vào sự suy giảm nhận thức ở người già.
Kết luận
Việc kết hợp %p-tau217 và eMTBR-tau243 trong huyết tương cung cấp một bức tranh sinh học toàn diện về sự tiến triển của bệnh Alzheimer. Bằng cách phân biệt giữa sự dương tính với amyloid (Cốt lõi 1) và sự tụ tập tau có triệu chứng (Cốt lõi 2), chiến lược dấu hiệu sinh học kép này tăng cường độ tin cậy chẩn đoán, cải thiện độ chính xác tiên lượng cho sự suy giảm nhận thức và cung cấp một con đường tiết kiệm chi phí để lựa chọn bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc chuẩn hóa các xét nghiệm eMTBR-tau243 và xác nhận các dấu hiệu này trong các dân số lâm sàng đa dạng, thực tế hơn.
Tham khảo
- Mattsson-Carlgren N, et al. Integration of plasma eMTBR-tau243 and p-tau217 in the diagnosis and stratification of Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2026;25(4):357-367. PMID: 41864233.
- Horie K, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med. 2025;31(6):2044-2053. PMID: 40164726.
- Salvadó G, et al. Reference proteins to improve Core 1 and Core 2 Alzheimer’s disease CSF and plasma biomarkers. Brain. 2025;awaf375. PMID: 41051312.
- Janelidze S, et al. Combining CSF MTBR-tau243 and plasma pTau217 ratio enhances the prediction of continuous regional tau PET burden in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2025;21(11):e70881. PMID: 41170658.
- Anonymous. GRAD: A Two-Stage Algorithm for Resolving Diagnostic Uncertainty in the Plasma p-tau217 Gray Zone. medRxiv. 2026. PMID: 41728312.