Giới thiệu
Bệnh Alzheimer (AD) vẫn là một thách thức lớn về sức khỏe toàn cầu, với không có liệu pháp điều chỉnh bệnh đường uống nào được phê duyệt đầy đủ để thay đổi tiến trình của bệnh. Gần đây, blarcamesine (ANAVEX®2-73), một chất kích thích thụ thể sigma-1 (SIGMAR1), đã được nghiên cứu về khả năng phục hồi cân bằng tế bào và làm chậm suy giảm nhận thức ở giai đoạn đầu của AD. Thử nghiệm giai đoạn IIb/III ANAVEX2-73-AD-004 đã cung cấp những kết quả đáng khích lệ, nhưng sau đó có những bình luận đã nêu lên những quan ngại quan trọng về độ mạnh mẽ và minh bạch của dữ liệu được báo cáo. Bài viết này tổng hợp cả kết quả thử nghiệm và các phê bình để cung cấp một góc nhìn cân bằng về vai trò của blarcamesine trong điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn đầu.
Tổng Quan và Kết quả Thử Nghiệm Lâm sàng
Thử nghiệm ANAVEX2-73-AD-004 là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược tại 52 trung tâm ở năm quốc gia, với 508 người tham gia được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu (Giai đoạn 3). Người tham gia nhận blarcamesine ở liều trung bình (30 mg) hoặc cao (50 mg), hoặc giả dược, được dùng đường uống một lần mỗi ngày trong 48 tuần. Một số người tham gia chuyển sang nghiên cứu mở rộng (ATTENTION-AD), hoàn thành vào tháng 6 năm 2024.
Kết quả chính của thử nghiệm tập trung vào sự thay đổi từ điểm cơ bản đến 48 tuần trong ADAS-Cog13 (một đánh giá nhận thức) và ADCS-ADL (một thang đo khả năng chức năng). Các kết quả phụ bao gồm Thang điểm Tổng hợp Đánh giá Dementia Lâm sàng (CDR-SB) và phân tích dấu hiệu sinh học: tỷ lệ Aβ42/40 trong huyết tương và sự thay đổi thể tích não toàn bộ được đo bằng MRI.
Kết quả cho thấy có sự cải thiện thống kê đáng kể ủng hộ blarcamesine so với giả dược trong ADAS-Cog13 (hiệu ứng -2.027 điểm, p=0.008) và CDR-SB (hiệu ứng -0.483 điểm, p=0.010). Sự thay đổi trong ADCS-ADL không đạt ý nghĩa. Dấu hiệu sinh học trong huyết tương cho thấy có sự tăng tỷ lệ Aβ42/40 có lợi (p=0.048), và các đánh giá MRI cho thấy sự mất thể tích não toàn bộ ít hơn đáng kể trong các nhóm điều trị (p=0.002).
Fig. Clinical efficacy endpoints estimated mean change from baseline, blarcamesine versus placebo, ITT population.
Các hồ sơ an toàn là tương đương, với chóng mặt tạm thời là tác dụng phụ phổ biến nhất. Các sự cố nghiêm trọng xảy ra ở 16.7% nhóm blarcamesine so với 10.1% nhóm giả dược, và tử vong không được quy cho việc điều trị.
Đáng chú ý, phân tích nhóm nhỏ cho thấy các đối tượng không mang biến thể gen SIGMAR1 rs1800866 (loại hoang dã) trải qua lợi ích nhận thức lớn hơn, nhấn mạnh một ảnh hưởng di truyền tiềm năng đối với sự đáp ứng.
Ý Nghĩa Khoa học và Tác động Tiềm năng
Kết quả thử nghiệm cho thấy blarcamesine có thể làm chậm sự suy giảm nhận thức sớm khoảng 36.3% so với giả dược trong 48 tuần. Hiệu ứng này có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt là như một liệu pháp đường uống mới nhắm vào SIGMAR1, một thụ thể liên quan đến phản ứng căng thẳng tế bào và bảo vệ thần kinh.
Nếu được xác nhận thêm, blarcamesine có thể cung cấp một lựa chọn hoặc bổ sung quan trọng cho các liệu pháp chống amyloid hiện có. Sự cải thiện dấu hiệu sinh học củng cố tính khả thi về cơ chế của tác dụng điều trị, giải quyết cả triệu chứng lâm sàng và bệnh lý tiềm ẩn.
Bình Luận Phê Bình và Quan Ngại
Mặc dù có những dữ liệu hứa hẹn, nhưng đã có một số quan ngại được nêu lên về phân tích và báo cáo thử nghiệm:
1. Phân tích Điểm Chuyển và Độ Mạnh mẽ: Phân tích nhạy cảm sử dụng phương pháp điểm chuyển để đánh giá độ mạnh mẽ của dữ liệu đối với các giá trị bị thiếu. Điểm chuyển được báo cáo cho thấy sự khác biệt quan sát được -1.973 được coi là mạnh mẽ bởi các tác giả. Tuy nhiên, các nhà phê bình lập luận rằng vì điểm chuyển này vẫn ủng hộ blarcamesine so với giả dược, dữ liệu có thể không mạnh mẽ như được tuyên bố. Độ mạnh mẽ nên ngụ ý rằng điểm chuyển phải là không thực tế về mặt lâm sàng (ví dụ, cho kết quả tồi hơn giả dược) để mất ý nghĩa. Phân tích hiện tại không đáp ứng tiêu chuẩn nghiêm ngặt này, đề xuất cần thận trọng hơn khi diễn giải kết quả.
The upper graph, taken from the Lecanemab AdComm presentation in 2023 , and the lower graph, Figure 2A from the current report, both show red arrows I inserted marking the tipping points (with text boxes quoting the source). In each case, the length of the arrow corresponds to the reported tipping point.
2. Báo cáo Không nhất quán: Có sự không nhất quán giữa các giá trị được báo cáo tại hội nghị khoa học năm 2022 và các ấn phẩm sau đó năm 2023 và 2025. Kích thước hiệu ứng cho điểm đánh giá nhận thức chính ADAS-Cog13 thay đổi (ví dụ, -1.85, -1.783, -2.027), đặt ra câu hỏi về phân tích đã được xác định trước so với việc trình bày dữ liệu thám hiểm. Vì các phân tích này đã được nộp cho các cơ quan quản lý theo nghĩa vụ chính xác pháp lý, sự không nhất quán này đặt ra câu hỏi về quản lý dữ liệu và minh bạch.
3. Sự Có sẵn của Kế hoạch Thử nghiệm và Kế hoạch Phân tích Thống kê: Kế hoạch thử nghiệm và kế hoạch phân tích thống kê, thiết yếu để đánh giá độ nghiêm ngặt của nghiên cứu, chưa được công bố công khai mặc dù có tiêu chuẩn của tạp chí và yêu cầu lặp đi lặp lại. Sự minh bạch trong các tài liệu này là quan trọng để giải quyết các quan ngại về phương pháp phân tích và diễn giải dữ liệu.
Tác động đối với Cộng đồng Nghiên cứu Alzheimer
Những phê bình này nhấn mạnh nhu cầu về minh bạch, báo cáo dữ liệu nhất quán và phân tích nhạy cảm nghiêm ngặt trong các thử nghiệm lâm sàng Alzheimer, đặc biệt là trong bối cảnh rủi ro cao và các tranh cãi trước đó trong lĩnh vực này.
Vì blarcamesine đang được xem xét quản lý (ví dụ, đã nộp cho EMA), việc giải quyết các vấn đề này kịp thời là quan trọng. Chia sẻ các tài liệu kế hoạch và làm rõ các chiến lược phân tích sẽ giúp tăng cường lòng tin giữa các bác sĩ, nhà nghiên cứu và cơ quan quản lý.
Hơn nữa, sự xuất hiện liên tục của các chất kích hoạt nhỏ SIGMAR1 dạng uống cung cấp một hướng cơ chế đầy hứa hẹn khác biệt với các cách tiếp cận tập trung vào amyloid truyền thống, có thể mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân Alzheimer giai đoạn đầu.
Kết luận
Thử nghiệm ANAVEX2-73-AD-004 cung cấp bằng chứng đáng khích lệ rằng blarcamesine có thể làm chậm sự suy giảm nhận thức trong bệnh Alzheimer giai đoạn đầu, được hỗ trợ bởi sự cải thiện dấu hiệu sinh học và hồ sơ an toàn có thể quản lý được. Tuy nhiên, cộng đồng nghiên cứu lâm sàng phải xem xét cẩn thận những kết quả này trong bối cảnh các bất nhất được báo cáo và yêu cầu minh bạch hơn.
Các nghiên cứu trong tương lai với các kế hoạch hoàn toàn có sẵn và phân tích nghiêm ngặt là thiết yếu để xác nhận hiệu quả của blarcamesine và định vị nó một cách phù hợp trong cảnh quan điều trị Alzheimer đang phát triển.
Tiếp tục đối thoại giữa các nhà tài trợ, nhà nghiên cứu, bác sĩ và cơ quan quản lý sẽ đảm bảo rằng các liệu pháp mới cho bệnh Alzheimer được phát triển và đánh giá theo các tiêu chuẩn khoa học và đạo đức cao nhất, cuối cùng mang lại lợi ích cho bệnh nhân và gia đình bị ảnh hưởng bởi căn bệnh khủng khiếp này.
References:
Macfarlane S, Grimmer T, Teo K, O’Brien TJ, Woodward M, Grunfeld J, Mander A, Brodtmann A, Brew BJ, Morris P, Short C, Kurrle S, Lai R, Bharadwaj S, Drysdale P, Sturm J, Lewis SJG, Barton D, Kalafatis C, Sharif S, Perry R, Mannering N, MacSweeney JE, Pearson S, Evans C, Krishna V, Thompson A, Munisamy M, Bhatt N, Asher A, Connell S, Lynch J, Rutgers SM, Dautzenberg PL, Prins N, Oschmann P, Frölich L, Tacik P, Peters O, Wiltfang J, Henri-Bhargava A, Smith E, Pasternak S, Frank A, Chertkow H, Ingram J, Hsiung GR, Brittain R, Tartaglia C, Cohen S, Villa LM, Gordon E, Jubault T, Guizard N, Tucker A, Kaufmann WE, Jin K, Chezem WR, Missling CU, Sabbagh MN. Blarcamesine for the treatment of Early Alzheimer’s Disease: Results from the ANAVEX2-73-AD-004 Phase IIB/III trial. J Prev Alzheimers Dis. 2025 Jan;12(1):100016. doi: 10.1016/j.tjpad.2024.100016 IF: 7.8 Q1 . Epub 2025 Jan 1. PMID: 39800452 IF: 7.8 Q1 ; PMCID: PMC12184016 IF: 7.8 Q1 .
Brodkin J. Concerns about Anavex’s clinical trial of Blarcamesine. J Prev Alzheimers Dis. 2025 May;12(5):100137. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100137 IF: 7.8 Q1 . Epub 2025 Apr 3. PMID: 40190003 IF: 7.8 Q1 ; PMCID: PMC12183999 IF: 7.8 Q1 .