Các dấu hiệu sinh học của lợi ích: tTMB và tình trạng MSI xác định lại thành công của miễn dịch liệu pháp trong ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng androgen

Giới thiệu: Thách thức của miễn dịch liệu pháp trong ung thư tuyến tiền liệt

Ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng androgen (mCRPC) là một thách thức lâm sàng đáng kể, được đặc trưng bởi cảnh quan gen phức tạp và môi trường miễn dịch khối u ‘lạnh’ lịch sử. Mặc dù các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICI) đã cách mạng hóa việc điều trị các khối u rắn khác nhau, hiệu quả của chúng trong bệnh nhân mCRPC không được chọn lọc đã khá hạn chế. Các thử nghiệm giai đoạn 3 quy mô lớn như KEYNOTE-199 và KEYNOTE-921 đã không chứng minh được lợi ích sống còn rộng rãi cho pembrolizumab trong dân số mCRPC chung. Tuy nhiên, những kết quả này đã che giấu lợi ích sâu sắc được quan sát trong các nhóm nhỏ bệnh nhân có đặc điểm phân tử.

Hiện nay, FDA đã cấp phép không phụ thuộc mô cho ICI ở bệnh nhân có bất ổn vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc gánh nặng đột biến khối u cao (TMB-H, thường được định nghĩa là ≥10 đột biến mỗi megabase). Dù có những phê duyệt này, vẫn còn nhiều câu hỏi lâm sàng chưa rõ ràng trong bối cảnh ung thư tuyến tiền liệt. Cụ thể, tính năng dụng độc lập của TMB-H trong vắng mặt của MSI-H vẫn đang bị tranh luận, và độ tin cậy của xét nghiệm bMSI như một phương pháp thay thế cho xét nghiệm dựa trên mô ở bệnh nhân có vật liệu sinh thiết giới hạn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Một nghiên cứu gần đây do Sayegh và cộng sự công bố trên Clinical Cancer Research đã cung cấp bằng chứng quan trọng để giải quyết những khoảng trống này.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu này đã sử dụng Cơ sở dữ liệu Lâm sàng và Gen học Ung thư Tuyến tiền liệt Flatiron Health-Foundation Medicine (FH-FMI CGDB) của Hoa Kỳ. Bộ dữ liệu mạnh mẽ này tích hợp dữ liệu lâm sàng dọc dài với phân tích gen toàn diện (CGP). Các nhà nghiên cứu đã xác định 2,965 bệnh nhân mắc mCRPC đã trải qua đánh giá dựa trên mô cho MSI (tMSI) và TMB (tTMB) sử dụng thuật toán hỗ trợ chẩn đoán đi kèm được FDA phê duyệt (CDx).

Nghiên cứu tập trung vào hai nhóm chính. Nhóm đầu tiên bao gồm bệnh nhân được điều trị bằng ICI đơn chất. Kết quả được phân tích dựa trên tình trạng tMSI và tTMB, được phân loại thành ba nhóm: tMSI-H (bất kể TMB), tTMB ≥10 mut/Mb không có tMSI-H, và một nhóm đối chứng tTMB < 10 không có tMSI-H. Nhóm thứ hai đánh giá tính năng dụng lâm sàng của xét nghiệm bMSI, so sánh kết quả điều trị bằng ICI giữa bệnh nhân có bMSI-H và không có, đặc biệt tập trung vào tác động của phân đoạn ADN khối u tuần hoàn (ctDNA).

Các điểm kết thúc chính bao gồm thời gian đến lần điều trị tiếp theo (TTNT) và sống sót tổng thể (OS). Để tính toán các yếu tố nhiễu tiềm ẩn, các nhà nghiên cứu cũng thực hiện đánh giá trong bệnh nhân, so sánh TTNT trên ICI với TTNT trên phác đồ hóa trị liệu dựa trên taxan trước đó.

Các phát hiện chính: Các dấu hiệu sinh học dựa trên mô

Trong gần 3,000 bệnh nhân được sàng lọc, tỷ lệ tMSI-H là 3.2%. Đáng chú ý, tMSI-H hầu như luôn đi kèm với gánh nặng đột biến khối u cao; phần lớn bệnh nhân tMSI-H cũng có tTMB ≥10 mut/Mb. Tuy nhiên, một nhóm bệnh nhân riêng biệt (khoảng 1.5% tổng số nhóm) được xác định có tTMB ≥10 mà không phải là MSI-H.

Trong 84 bệnh nhân được điều trị bằng ICI đơn chất, kết quả là đáng kinh ngạc. Cả tMSI-H và tTMB-H (không phải MSI-H) đều liên quan đến kết quả tốt hơn đáng kể so với nhóm không có dấu hiệu sinh học:

Kết quả tMSI-H

Bệnh nhân có tMSI-H (bất kể TMB) đã chứng minh giảm đáng kể nguy cơ tiến triển điều trị và tử vong. Hệ số nguy cơ (HR) cho TTNT là 0.18 (95% CI: 0.09-0.37), và HR cho OS là 0.32 (95% CI: 0.15-0.66). Những dữ liệu này củng cố vai trò đã được xác lập của MSI-H như một chỉ báo chính của lợi ích ICI.

Kết quả tTMB ≥10 (Không phải MSI-H)

Quan trọng, bệnh nhân có tTMB ≥10 nhưng không có MSI-H cũng đạt được lợi ích đáng kể. Đối với nhóm này, HR cho TTNT là 0.18 (95% CI: 0.04-0.48) và HR cho OS là 0.20 (95% CI: 0.05-0.77). Kết quả này đặc biệt quan trọng vì nó cho thấy TMB-H không chỉ là đại diện cho MSI-H trong ung thư tuyến tiền liệt mà còn là một chỉ báo độc lập của phản ứng, có thể xác định một phạm vi rộng hơn của bệnh nhân có thể hưởng lợi từ miễn dịch liệu pháp.

Vai trò của sinh thiết lỏng: bMSI

Do ung thư tuyến tiền liệt di căn thường lan tới xương, việc lấy đủ mô cho CGP có thể gặp khó khăn. Nghiên cứu đã giải quyết vấn đề này bằng cách đánh giá bMSI. Việc phát hiện bMSI-H đã được chứng minh là một chỉ báo đáng tin cậy của thành công ICI, miễn là có đủ ADN khối u tuần hoàn. Khi phân đoạn khối u trong máu ≥1%, bMSI-H liên quan đến TTNT thuận lợi hơn (HR: 0.34, 95% CI: 0.14-0.83) và OS (HR: 0.21, 95% CI: 0.06-0.75). Điều này cung cấp cho bác sĩ lâm sàng một lựa chọn khả thi khi mô không có sẵn hoặc không đủ, nhấn mạnh tầm quan trọng của phân đoạn khối u trong việc diễn giải sinh thiết lỏng.

Sự hiệu quả so sánh: ICI vs. Taxan

Để xác thực thêm các dấu hiệu sinh học này là dự đoán thay vì chỉ là tiên lượng, các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích trong bệnh nhân. Trong bệnh nhân có tTMB ≥10, thời gian hưởng lợi (TTNT) lâu hơn đáng kể với ICI so với phác đồ hóa trị liệu dựa trên taxan trước đó. Điều này cho thấy các dấu hiệu sinh học cụ thể xác định độ nhạy với ức chế điểm kiểm tra miễn dịch thay vì chỉ xác định một nhóm bệnh nhân có tiên lượng tốt hơn tự nhiên, bất kể phương pháp điều trị được sử dụng.

Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng

Các phát hiện từ nghiên cứu này có ý nghĩa ngay lập tức cho việc quản lý mCRPC. Đầu tiên, chúng xác thực việc sử dụng TMB ≥10 như một ngưỡng có ý nghĩa cho việc lựa chọn ICI trong ung thư tuyến tiền liệt, ngay cả trong vắng mặt của MSI-H. Mặc dù tỷ lệ xuất hiện của các dấu hiệu này tương đối thấp (khoảng 5% tổng cộng), mức độ lợi ích là đáng kể, thường dẫn đến các phản ứng bền vững hiếm khi thấy với hóa trị liệu tiêu chuẩn hoặc ức chế tín hiệu androgen (ARSIs).

Từ góc độ cơ chế, hiệu quả của ICI trong các khối u TMB-H và MSI-H được thúc đẩy bởi gánh nặng neoantigen cao. Những đột biến này dẫn đến sản xuất các protein ‘không tự thân’ mà hệ thống miễn dịch có thể nhận biết khi các tín hiệu ức chế (PD-1/PD-L1) bị chặn. Việc xác nhận của nghiên cứu rằng cả hai dấu hiệu đều độc lập đóng góp vào sức mạnh dự đoán này ủng hộ một cách tiếp cận toàn diện hơn về sàng lọc gen.

Tuy nhiên, cần lưu ý các hạn chế. Đây là một phân tích hồi cứu của cơ sở dữ liệu lâm sàng và gen. Mặc dù kích thước mẫu để sàng lọc là lớn, số lượng bệnh nhân thực sự được điều trị bằng ICI đơn chất là tương đối nhỏ (n=84), phản ánh tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại nơi ICI được dự trữ cho các dòng điều trị sau hoặc các trường hợp có dấu hiệu phân tử dương. Ngoài ra, thành công của sinh thiết lỏng phụ thuộc nặng nề vào phân đoạn khối u, có nghĩa là kết quả ‘âm tính’ bMSI ở bệnh nhân có ít ADN khối u tuần hoàn không nhất thiết loại trừ tình trạng MSI-H trong mô.

Kết luận

Nghiên cứu của Sayegh et al. cung cấp bằng chứng thực tế mạnh mẽ hỗ trợ tính năng dụng lâm sàng bổ sung của tTMB và tMSI trong việc dự đoán hiệu quả của ICI đơn chất trong mCRPC. Bằng cách chứng minh rằng bệnh nhân TMB-H (không phải MSI-H) đạt được mức độ lợi ích tương tự như bệnh nhân MSI-H, nghiên cứu mở rộng phạm vi dân số có thể được nhắm mục tiêu bằng miễn dịch liệu pháp chính xác. Hơn nữa, việc xác thực bMSI-H ở bệnh nhân có phân đoạn khối u đủ cung cấp một lựa chọn thay thế quan trọng cho phân loại phân tử. Đối với bác sĩ lâm sàng, thông điệp là rõ ràng: sàng lọc gen sớm và toàn diện—bằng mô hoặc máu—là cần thiết để đảm bảo rằng bệnh nhân mCRPC không bị mất quyền tiếp cận miễn dịch liệu pháp có thể kéo dài cuộc sống.

Tham khảo

1. Sayegh N, Graf RP, Swami U, et al. Additive Clinical Utility of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden to Predict Immune Checkpoint Inhibitor Effectiveness in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Dec 4. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2750. PMID: 41342879.
2. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(13):3753-3758.
3. de Bono JS, Goh JC, Ojamaa K, et al. KEYNOTE-921: Phase III study of pembrolizumab plus docetaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):5001.