Nổi Bật
– Bexotegrast, một chất ức chế kép αvβ6/αvβ1 integrin đường uống, được dung nạp tốt với các tác dụng phụ nhẹ đến trung bình ở bệnh nhân PSC có xơ gan.
– Các chỉ số dược động học thăm dò, bao gồm điểm ELF và tham số MRI, cho thấy tiến triển ít hơn hoặc cải thiện với bexotegrast so với giả dược.
– Thử nghiệm hỗ trợ việc nhắm mục tiêu kích hoạt TGF-β thông qua integrin là một chiến lược điều trị mới trong PSC.
– Cần thêm nghiên cứu để xác nhận hiệu quả lâm sàng và an toàn dài hạn.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh
Sclerose cholangite primaria (PSC) là một bệnh gan mạn tính hiếm gặp, đặc trưng bởi viêm tiến triển và xơ hóa ống mật dẫn đến hẹp ống mật, cao huyết áp cửa và cuối cùng là suy gan hoặc ung thư ống mật. Mặc dù tỷ lệ mắc và tử vong cao, nguyên nhân của PSC vẫn chưa rõ ràng, và không có liệu pháp y tế nào đã được chấp thuận có thể ngăn chặn hoặc đảo ngược tiến trình bệnh. Sự cần thiết về các can thiệp an toàn và hiệu quả để làm chậm xơ hóa và cải thiện kết quả trong PSC là rất lớn.
Những hiểu biết gần đây cho thấy rằng tín hiệu chuyển hóa tăng trưởng beta (TGF-β), được kích hoạt thông qua integrin αvβ6 và αvβ1 biểu hiện trên tế bào ống mật và tế bào sao gan, là yếu tố quan trọng thúc đẩy xơ hóa. Bexotegrast (PLN-74809) là một phân tử nhỏ được uống có tác dụng ức chế chọn lọc integrin αvβ6 và αvβ1, nhằm mục đích phá vỡ kích hoạt TGF-β và các chuỗi phản ứng xơ hóa tiếp theo. Thử nghiệm giai đoạn II INTEGRIS-PSC được thiết kế để đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và dược động học thăm dò của bexotegrast ở bệnh nhân PSC có xơ gan.
Thiết Kế Nghiên Cứu
INTEGRIS-PSC là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đánh giá liều lượng giai đoạn II, tuyển chọn 117 người tham gia có chẩn đoán PSC và bằng chứng về xơ gan. Người tham gia được phân bổ theo tỷ lệ 3:1 để nhận bexotegrast đường uống một lần mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp trong ba nhóm liều:
- Phần 1: 40 mg bexotegrast so với giả dược trong 12 tuần (n=22 và 7 tương ứng)
- Phần 2: liều 80 mg, 160 mg so với giả dược trong 12 tuần (n=21, 21, và 10 tương ứng)
- Phần 3: liều 320 mg so với giả dược trong tối đa 40 tuần (n=27 và 13 tương ứng)
Mục tiêu chính là độ an toàn, được đánh giá bằng tần suất các sự cố bất lợi xuất hiện do điều trị (TEAEs). Mục tiêu phụ thăm dò dược động học bao gồm các chỉ số sinh hóa (phosphatase kiềm), điểm ELF (đánh giá xơ gan), peptit N-đầu của collagen loại III cụ thể cho neoepitope (PRO-C3), đo độ cứng gan (elastography tạm thời), hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) sử dụng chất cản quang gadoxetate, và kết quả báo cáo của bệnh nhân về mức độ ngứa sử dụng Thang Đánh Giá Ngứa Số Học.
Kết Quả Chính
An Toàn và Khả Năng Dung Nạp: Trong tất cả các nhóm liều, bexotegrast được dung nạp tốt với tỷ lệ tổng thể của TEAEs tương tự như giả dược (72,7% so với 70,0%). Hầu hết các tác dụng phụ đều nhẹ đến trung bình, bao gồm các triệu chứng tiêu hóa và mệt mỏi. Điều quan trọng là không có sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến thuốc thử nghiệm được báo cáo.
Tác Động Dược Động Học: Sau 12 tuần, người tham gia nhận bexotegrast cho thấy tiến triển ít hơn hoặc cải thiện trong một số chỉ số thăm dò liên quan đến xơ hóa và chức năng gan so với giả dược. Điểm ELF và mức độ PRO-C3, cả hai đều chỉ ra hoạt động xơ hóa và tái tạo ma trận ngoại tế bào, cho thấy xu hướng ổn định hoặc giảm với điều trị bexotegrast.
Đánh giá hình ảnh sử dụng MRI có chất cản quang gadoxetate cho thấy những thay đổi thuận lợi trong các tham số xơ gan và chức năng gan sau 12 tuần, và tiếp tục cải thiện đến tuần 24 ở những người tham gia được điều trị với liều cao nhất (320 mg) của bexotegrast.
Đo độ cứng gan cũng cho thấy tiến trình xơ hóa ít hơn với điều trị hoạt tính so với giả dược; tuy nhiên, những phát hiện này là thăm dò và bị hạn chế bởi kích thước mẫu và thời gian nghiên cứu.
Các điểm số ngứa được báo cáo bởi bệnh nhân hầu như không thay đổi, cho thấy không có lợi ích đáng kể hoặc xấu đi về ngứa trong suốt thời gian nghiên cứu.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm INTEGRIS-PSC cung cấp những hiểu biết hứa hẹn về khả năng dung nạp và hoạt động chống xơ hóa tiềm năng của việc nhắm mục tiêu integrin αvβ6 và αvβ1 trong PSC, một tình trạng nổi tiếng là kháng lại can thiệp dược lý. Bằng cách ức chế kích hoạt TGF-β thông qua integrin, bexotegrast giải quyết một cơ chế bệnh lý quan trọng gây ra xơ gan.
Mặc dù mục tiêu chính của nghiên cứu là độ an toàn và dược động học thăm dò thay vì hiệu quả xác định, những xu hướng được quan sát trong sự ổn định chỉ số sinh học và cải thiện các tham số xơ hóa liên quan đến MRI là đáng khích lệ. Tuy nhiên, thời gian điều trị ngắn, kích thước mẫu vừa phải và thiếu các điểm cuối mô học hạn chế kết luận chắc chắn về lợi ích lâm sàng.
Những thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn, dài hơn trong tương lai, bao gồm các điểm cuối lâm sàng như chức năng gan, tiến trình đến xơ gan, nhu cầu ghép gan và đánh giá chất lượng cuộc sống, sẽ là thiết yếu. Việc tích hợp các chỉ số xơ hóa không xâm lấn và hình ảnh tiên tiến sẽ vẫn là quan trọng để đánh giá đáp ứng điều trị trong PSC.
Kết Luận
Bexotegrast đã thể hiện hồ sơ an toàn tốt trong thử nghiệm giai đoạn II này với sự tham gia của bệnh nhân PSC có xơ gan. Dữ liệu dược động học ban đầu cho thấy việc ức chế kép integrin αvβ6 và αvβ1 có thể làm chậm tiến trình xơ hóa trong PSC bằng cách điều chỉnh các con đường tín hiệu TGF-β. Nghiên cứu này hỗ trợ việc tiếp tục điều tra các liệu pháp nhắm mục tiêu integrin là một chiến lược điều trị mới trong PSC, giải quyết một nhu cầu lâm sàng cấp bách. Cần các thử nghiệm nghiêm ngặt trong tương lai để xác lập hiệu quả dài hạn và tác động lên các kết quả lâm sàng có ý nghĩa.
Quỹ Tài Trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Pliant Therapeutics, Inc. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số nhận dạng NCT04480840.
Tham Khảo
- Hirschfield GM, Kowdley KV, Trivedi PJ, et al. Thử nghiệm giai đoạn II INTEGRIS-PSC của bexotegrast, một chất ức chế αvβ6/αvβ1 integrin, trong sclerose cholangite primaria. J Hepatol. 2025 Sep 26:S0168-8278(25)02498-5. doi: 10.1016/j.jhep.2025.09.016. Epub trước in. PMID: 41016442.
- Rothstein KD, Kim WR. Điều trị Sclerose Cholangite Primaria: Tập Trung vào Xơ Hóa và Miễn Dịch Điều Hòa. Clin Liver Dis. 2023;17(2):89-103.
- Sekhar V, Heneghan MA. Tiến Bộ trong Cơ Chế Bệnh và Điều Trị Sclerose Cholangite Primaria. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(10):619-632.