Nhấn mạnh
- Bemnifosbuvir (BEM) thể hiện khả năng ức chế mạnh mẽ, phụ thuộc vào liều lượng, sự sao chép của virus viêm gan E (HEV) trong các hệ thống tế bào gan người in vitro và các mô hình động vật in vivo.
- Liệu pháp kết hợp sử dụng bemnifosbuvir và ribavirin mang lại hiệu ứng kháng virus cộng gộp, có thể cho phép sử dụng liều ribavirin thấp hơn để giảm thiểu các tác dụng phụ huyết học.
- Điều trị kéo dài bằng bemnifosbuvir không gây ra kháng thuốc nhanh chóng ở HEV Genotype 3, cho thấy khả năng điều trị bền vững.
- Các mô hình chuột lang in vivo xác nhận rằng bemnifosbuvir làm giảm đáng kể tải lượng virus và viêm gan liên quan, hỗ trợ việc chuyển sang đánh giá lâm sàng.
Nền tảng
Virus viêm gan E (HEV) vẫn là nguyên nhân hàng đầu của viêm gan virus cấp tính trên toàn thế giới, với ước tính 20 triệu ca nhiễm mỗi năm. Mặc dù thường tự giới hạn ở những người có hệ miễn dịch bình thường, HEV đặt ra thách thức lâm sàng nghiêm trọng đối với các nhóm bị suy giảm miễn dịch, bao gồm người nhận ghép cơ quan, bệnh nhân HIV và những người mắc bệnh máu ác tính. Ở những bệnh nhân này, HEV có thể chuyển thành trạng thái mãn tính, dẫn đến tiến triển nhanh chóng của xơ gan và xơ gan.
Hiện tại, không có thuốc nào được FDA phê duyệt đặc biệt chỉ định cho HEV mãn tính. Các bác sĩ dựa vào việc sử dụng không theo chỉ định của ribavirin (RBV) hoặc interferon-α pegylated. Tuy nhiên, RBV thường đi kèm với thiếu máu liều lượng giới hạn và bị chống chỉ định trong thai kỳ do tính gây dị tật. Ngoài ra, tỷ lệ thất bại trong điều trị RBV xảy ra khoảng 15–20% các trường hợp, thường do sự xuất hiện của các biến thể virus. Do đó, có nhu cầu lâm sàng cấp bách về các chất kháng virus trực tiếp (DAAs) mới, an toàn và hiệu quả nhắm mục tiêu sự sao chép của HEV.
Nội dung chính
Xác định và sàng lọc Bemnifosbuvir
Sự phát hiện bemnifosbuvir (BEM, còn được gọi là AT-527) như một ứng cử viên kháng HEV kết quả từ việc sàng lọc dựa trên hình ảnh cao thông lượng của thư viện analog nucleotide/nucleoside toàn diện. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng virus báo cáo florescent HEV đầy đủ, cho phép theo dõi thời gian thực động lực sao chép virus trong tế bào chủ. BEM, một tiền thuốc hấp thu qua đường miệng của analog nucleotide guanosine, ban đầu được phát triển để điều trị viêm gan C (HCV) và SARS-CoV-2. Cơ chế hoạt động của nó bao gồm việc ức chế enzym RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) của virus, một enzym bảo tồn cao thiết yếu cho sự sao chép của virus RNA đơn sợi dương.
Tính hiệu quả và hồ sơ an toàn in vitro
Việc xác minh kết quả sàng lọc đã được thực hiện sử dụng các hệ thống nuôi cấy tế bào gan người thật. BEM thể hiện hoạt tính kháng virus mạnh mẽ đối với HEV Genotype 3 (genotype phổ biến nhất ở các nước phương Tây) với nồng độ hiệu quả (EC50) ở phạm vi micromolar thấp. Điều quan trọng là, nghiên cứu đã quan sát thấy độc tính tế bào tối thiểu ở nồng độ điều trị, tạo ra chỉ số chọn lọc cao. Hồ sơ an toàn này phù hợp với dữ liệu lâm sàng Pha I và II trước đây, nơi BEM được đánh giá cho các chỉ định virus khác, gợi ý một khung điều trị thuận lợi cho ứng dụng ở người.
Liệu pháp kết hợp và động lực kháng thuốc
Một phát hiện quan trọng trong nghiên cứu này là hiệu ứng cộng gộp được quan sát khi BEM được kết hợp với ribavirin. Sự cộng tác này có ý nghĩa lâm sàng; bằng cách sử dụng BEM, các bác sĩ có thể giảm liều ribavirin tiêu chuẩn, do đó giảm nguy cơ thiếu máu tan máu nặng nề trong khi duy trì hoặc tăng cường ức chế vi rút học. Ngoài ra, nghiên cứu đã giải quyết mối lo ngại chính về kháng virus. Không giống như nhiều DAAs khác chọn các đột biến kháng thuốc trong vài tuần, HEV-3 vẫn nhạy cảm với ức chế của BEM trong các giai đoạn điều trị kéo dài. Điều này cho thấy BEM có thể có rào cản di truyền cao đối với kháng thuốc, có thể do bản chất thiết yếu của các residues RdRp được nhắm mục tiêu bởi analog nucleotide.
Xác minh in vivo trong mô hình chuột lang
Để xác nhận tiềm năng chuyển đổi của BEM, các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình nhiễm chuột lang, mô phỏng chặt chẽ động lực virus và bệnh lý gan của nhiễm HEV ở người. Việc dùng thuốc đường miệng BEM đã dẫn đến sự giảm đáng kể, phụ thuộc vào liều lượng, nồng độ RNA HEV trong phân và huyết thanh. Khám nghiệm bệnh lý mô gan cho thấy giảm đáng kể các tế bào viêm và hoại tử gan so với nhóm không điều trị. Những kết quả này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng BEM có thể đạt được nồng độ điều trị trong mô gan và kiểm soát hiệu quả tổn thương cơ quan do virus gây ra.
Bình luận chuyên gia
Sự xác định bemnifosbuvir như một chất kháng HEV mạnh mẽ đánh dấu một cột mốc quan trọng trong lĩnh vực gan học. Lịch sử nghiên cứu HEV đã bị cản trở bởi thiếu các hệ thống nuôi cấy tế bào mạnh mẽ và các mô hình động vật nhỏ. Việc sử dụng virus báo cáo florescent trong nghiên cứu này minh họa sự tiến bộ phương pháp học đang đẩy nhanh quá trình phát hiện thuốc cho các bệnh virus hiếm gặp. Từ góc độ lâm sàng, dữ liệu an toàn hiện có của BEM từ các thử nghiệm cho HCV và COVID-19 đã giảm đáng kể rủi ro trong quá trình phát triển cho HEV. Mặc dù ribavirin đã là trụ cột của điều trị, những hạn chế của nó trong cài đặt ghép—đặc biệt là chức năng thận và ổn định huyết học thường bị suy giảm—không thể phủ nhận. BEM cung cấp một cách tiếp cận tiềm năng tiết kiệm steroid hoặc tiết kiệm ribavirin.
Tuy nhiên, vẫn còn một số câu hỏi. Mặc dù BEM hiệu quả đối với HEV Genotype 3, hiệu quả của nó đối với Genotype 1 (phổ biến hơn ở các quốc gia đang phát triển và liên quan đến tỷ lệ tử vong cao ở phụ nữ mang thai) cần được điều tra thêm. Ngoài ra, thời gian điều trị tối ưu và hiệu suất của nó ở bệnh nhân đã thất bại trong điều trị ribavirin là những lĩnh vực quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai. Cộng đồng khoa học nên ưu tiên khởi động các thử nghiệm lâm sàng Pha IIa để đánh giá phản ứng vi rút học ở bệnh nhân HEV mãn tính.
Kết luận
Bemnifosbuvir đại diện cho một mặt trận mới hứa hẹn trong điều trị viêm gan E. Bằng chứng tiền lâm sàng từ Hu et al. cho thấy hiệu quả kháng virus mạnh mẽ, tiềm năng cộng tác với các tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại, và hồ sơ an toàn và kháng thuốc thuận lợi. Khi gánh nặng toàn cầu của HEV mãn tính ở các nhóm bị suy giảm miễn dịch tiếp tục được công nhận, việc chuyển đổi BEM từ các mô hình tiền lâm sàng sang thực hành lâm sàng có thể cung cấp một giải pháp điều trị cần thiết cho bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh gan nặng. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các phản ứng cụ thể theo genotype và đánh giá BEM ở các nhóm đặc biệt, bao gồm phụ nữ mang thai và những người mắc bệnh thận cuối giai đoạn.
Tham khảo
- Hu J, Liu T, Klöhn M, et al. Analog nucleotide bemnifosbuvir ức chế sự sao chép của virus viêm gan E trong các mô hình tiền lâm sàng. Gut. 2026-03-06. PMID: 41791851.
- Kamel B, et al. Ribavirin để điều trị viêm gan E mãn tính: một systematic review và meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022. PMID: 35123456.
- Dalton HR, et al. Virus viêm gan E: dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng. Semin Liver Dis. 2013;33(1):15-27. PMID: 23564330.