Những điểm nổi bật
- JOSD1 được xác định là một deubiquitinase quan trọng được biểu hiện quá mức trong ung thư tế bào gan (HCC) liên quan đến các kết quả lâm sàng kém.
- Cung trục JOSD1-AARS1 điều chỉnh một sự tương tác cụ thể ‘ubiquitin hóa-lactyl hóa’ tại vị trí K251 của enzym glycolysis PGAM1.
- JOSD1 tăng cao ổn định PGAM1 và tăng cường hoạt động enzym học của nó, dẫn đến sự tích tụ lactate lớn và kiệt sức tế bào T CD8+.
- Nhắm mục tiêu JOSD1 thông qua các hệ thống giao hàng cụ thể gan phối hợp với liệu pháp chống PD-1 để vượt qua sự kháng thuốc miễn dịch trong các mô hình HCC.
Nền tảng
Ung thư tế bào gan (HCC) vẫn là một thách thức về sức khỏe toàn cầu, được đặc trưng bởi tỷ lệ tái phát cao và các lựa chọn điều trị hạn chế cho bệnh nhân giai đoạn muộn. Đặc điểm nổi bật của HCC là sự tái lập trình chuyển hóa, chủ yếu là ‘hiệu ứng Warburg’, nơi các tế bào ung thư ưu tiên glycolysis so với phosphoryl hóa oxi hóa ngay cả khi có oxy. Sự chuyển đổi chuyển hóa này không chỉ cung cấp năng lượng cho sự phân chia nhanh chóng mà còn thay đổi môi trường vi khuẩn (TME) thông qua sự tích tụ các sản phẩm phụ chuyển hóa như lactate.
Các tiến bộ gần đây trong sinh học phân tử đã nhấn mạnh tầm quan trọng của các biến đổi sau phiên mã (PTMs) trong việc điều chỉnh các enzym chuyển hóa. Mặc dù ubiquitin hóa và phosphoryl hóa đã được nghiên cứu kỹ, nhưng các biến đổi mới như lactyl hóa lysine (Kla) đã xuất hiện như những liên kết then chốt giữa chuyển hóa tế bào và chức năng protein. Tuy nhiên, các cơ chế chính xác điều chỉnh sự tương tác giữa các PTMs khác nhau—cụ thể là cách deubiquitinases có thể ảnh hưởng đến các biến đổi không phân giải như lactyl hóa—đã vẫn còn bí ẩn cho đến khi xác định cung trục JOSD1-AARS1-PGAM1.
Nội dung chính
Xác định JOSD1 là động cơ glycolysis trong HCC
Bằng cách tích hợp dữ liệu multi-omics từ các nhóm bệnh nhân và các dòng tế bào HCC, các nhà nghiên cứu đã xác định Josephine Domain-Containing 1 (JOSD1) là một gen được biểu hiện quá mức đáng kể trong các mô gan ác tính. Biểu hiện cao của JOSD1 không chỉ là một dấu hiệu mà còn là một động cơ chức năng của bệnh; sự biểu hiện quá mức của nó có liên quan thống kê với giai đoạn TNM tiến triển, tuổi thọ tổng thể ngắn hơn và một dấu hiệu biểu hiện gen glycolysis riêng biệt. Các thử nghiệm in vitro đã chứng minh rằng việc giảm JOSD1 đáng kể làm giảm tiêu thụ glucose và sản xuất lactate, hiệu quả làm chậm ‘động cơ chuyển hóa’ của tế bào HCC.
Nhìn sâu vào cơ chế: Công tắc Ubiquitin hóa-Lactyl hóa
Tâm điểm của chức năng gây ung thư của JOSD1 nằm ở sự tương tác của nó với Phosphoglycerate Mutase 1 (PGAM1), một enzym quan trọng trong đường glycolysis chuyển đổi 3-phosphoglycerate thành 2-phosphoglycerate. Nghiên cứu đã làm rõ một cơ chế điều chỉnh phức tạp liên quan đến cung trục JOSD1-AARS1:
- Vị trí K251: Vị trí lysine 251 (K251) của PGAM1 đóng vai trò là một vị trí cạnh tranh cho các PTMs khác nhau. Trong điều kiện sinh lý bình thường, K251 dễ bị ubiquitin hóa, đánh dấu PGAM1 cho sự phân giải proteasomal.
- Chức năng Deubiquitinase: JOSD1 hoạt động như một deubiquitinase loại bỏ các chuỗi ubiquitin từ PGAM1, ngăn chặn sự phân giải của nó và tăng độ ổn định protein.
- Sự cộng hưởng Lactyl hóa: Một khi được ổn định bởi JOSD1, PGAM1 trở thành chất nền cho AARS1 (Alanyl-tRNA Synthetase 1), giúp lactyl hóa nó tại cùng vị trí K251. Sự lactyl hóa này tăng cường thêm hoạt động enzym học của PGAM1, tạo ra một vòng lặp phản hồi tích cực tăng tốc dòng chảy glycolysis.
Sự ức chế đáp ứng miễn dịch thông qua chuyển hóa
Một trong những phát hiện lâm sàng quan trọng nhất của nghiên cứu này là mối liên hệ giữa chuyển hóa do JOSD1 thúc đẩy và trốn tránh miễn dịch. Hoạt động cao của PGAM1 dẫn đến lactate ngoại bào quá mức. Nồng độ lactate cao trong TME đã được chứng minh là ức chế sự xâm nhập và chức năng độc tế bào của tế bào T CD8+. Bằng cách đo hồ sơ tế bào miễn dịch trong các mô HCC, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy rằng mức độ JOSD1 cao có tương quan ngược với mật độ tế bào T CD8+ hoạt động, cho thấy rằng sự tái lập trình chuyển hóa do JOSD1 tạo ra một môi trường ‘miễn dịch lạnh’.
Năng lực điều trị và sự phối hợp với Anti-PD-1
Nghiên cứu đã khám phá tiềm năng điều trị của việc ức chế JOSD1. Sử dụng các hệ thống giao hàng cụ thể gan (như siRNAs bọc nano hoặc chất ức chế phân tử nhỏ), các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy sự giảm đáng kể khối u trong các mô hình chuột HCC trực tiếp. Quan trọng hơn, khi kết hợp với kháng thể chống PD-1, việc ức chế JOSD1 làm nhạy cảm khối u đối với liệu pháp miễn dịch. Việc giảm nồng độ lactate sau khi ức chế JOSD1 ‘làm ấm lại’ TME, cho phép phục hồi hoạt động tế bào T và kéo dài sự sống sót trong các mô hình động vật trước đó đề kháng với chất ức chế điểm kiểm tra.
Bình luận của chuyên gia
Sự phát hiện của cung trục JOSD1-AARS1-PGAM1 đại diện cho một bước nhảy vọng lớn trong hiểu biết của chúng ta về ‘sự tương tác PTM’. Trong nhiều năm, các nhà nghiên cứu coi ubiquitin hóa chủ yếu là một ‘dấu hiệu chết’ cho protein. Nghiên cứu này chứng minh rằng deubiquitinases như JOSD1 không chỉ ngăn chặn sự phân giải mà còn hoạt động như các công tắc phân tử chuẩn bị một protein cho các biến đổi kích hoạt khác như lactyl hóa. Từ góc độ lâm sàng, điều này cung cấp một cơ hội tấn công kép: bằng cách nhắm mục tiêu JOSD1, chúng ta có thể đồng thời làm suy yếu nguồn năng lượng của khối u và phá hủy rào cản lactate bảo vệ miễn dịch của nó.
Tuy nhiên, vẫn còn một số thách thức. Độ đặc hiệu của các chất ức chế JOSD1 phải được kiểm tra nghiêm ngặt để tránh các tác dụng phụ ngoài mục tiêu trong mô gan lành mạnh hoặc các cơ quan khác. Hơn nữa, mặc dù các mô hình chuột hứa hẹn, sự đa dạng của chuyển hóa HCC ở người có nghĩa là JOSD1 có thể là một động cơ chính chỉ trong một tập con cụ thể của bệnh nhân. Việc lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu hiệu sinh học sẽ cần thiết cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.
Kết luận
JOSD1 là một điều hòa viên quan trọng phía trên của sự tái lập trình chuyển hóa trong HCC, hoạt động thông qua một công tắc ubiquitin hóa-lactyl hóa mới trên PGAM1. Cơ chế này không chỉ thúc đẩy sự phát triển của khối u mà còn hỗ trợ trốn tránh miễn dịch bằng cách thay đổi cảnh quan chuyển hóa của TME. Nhắm mục tiêu JOSD1, đặc biệt là kết hợp với các liệu pháp miễn dịch hiện đại như chống PD-1, cung cấp một chiến lược điều trị mạnh mẽ để cải thiện kết quả cho bệnh nhân mắc HCC tích cực, glycolysis. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc hoàn thiện các chất ức chế JOSD1 và xác nhận lactyl hóa K251 là dấu hiệu sinh học dự đoán cho đáp ứng điều trị.
Tham khảo
- Li Q, et al. JOSD1 drives hepatocellular carcinoma malignancy by modulating the ubiquitination-lactylation switch on PGAM1. Gut. 2026-04-28. PMID: 42049490.
- Zhang D, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580.
- Heiden MGV, et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.