Quản lý hàng loạt Azithromycin cho trẻ sơ sinh ở Mali không có lợi ích về tỷ lệ tử vong: Một thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn

Tổng quan

• Việc quản lý hàng loạt Azithromycin cho trẻ sơ sinh từ 1-11 tháng tuổi ở Mali không giảm tỷ lệ tử vong so với giả dược.
• Thử nghiệm đã ngẫu nhiên hóa 1151 làng vào ba nhóm: giả dược hàng quý, Azithromycin hai lần một năm, và Azithromycin hàng quý, với hơn 149.000 trẻ sơ sinh tham gia.
• Tỷ lệ tử vong tương tự nhau giữa ba nhóm, không có sự khác biệt thống kê đáng kể.
• Tỷ lệ tác dụng phụ thấp và tương đương giữa các nhóm, hỗ trợ tính an toàn nhưng không hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong.

Nền tảng nghiên cứu

Quản lý thuốc hàng loạt (MDA) Azithromycin trước đây đã chứng minh việc giảm tỷ lệ tử vong ở trẻ em từ 1-59 tháng tuổi trong một số khu vực châu Phi cận Sahara. Những lợi ích này đặc biệt được ghi nhận ở trẻ sơ sinh dưới 12 tháng tuổi, đặc biệt là trong vòng ba tháng sau khi dùng thuốc. Tác dụng kháng khuẩn rộng và chống viêm của Azithromycin, cùng với việc kiểm soát một số bệnh nhiễm, tạo nên giả thuyết rằng MDA định kỳ có thể giảm tỷ lệ tử vong ở trẻ em trong bối cảnh nguồn lực hạn chế. Tuy nhiên, tính bền vững và khả năng tái hiện của những tác động này vẫn chưa chắc chắn, dẫn đến thử nghiệm quy mô lớn này ở Mali tập trung vào trẻ sơ sinh từ 1-11 tháng tuổi để kiểm tra xem việc dùng Azithromycin định kỳ có giảm tỷ lệ tử vong sớm ở trẻ sơ sinh hay không.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên theo cụm, có đối chứng giả dược, được thực hiện ở nông thôn Mali từ tháng 12 năm 2020 đến tháng 12 năm 2022. Tổng cộng 1151 làng được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 3:4:2 thành một trong ba nhóm:

• Đối chứng: giả dược hàng quý mỗi ba tháng.
• Azithromycin hai lần một năm: Azithromycin được cung cấp tại hai đợt hàng quý từ tháng 1 đến tháng 6, và giả dược cho hai đợt còn lại.
• Azithromycin hàng quý: Azithromycin được quản lý mỗi ba tháng quanh năm.

Trẻ sơ sinh đủ tiêu chuẩn từ 1-11 tháng tuổi nhận liều dựa trên cân nặng 20 mg/kg. Kết quả chính là tử vong trong vòng ba tháng sau khi xác nhận đủ tiêu chuẩn, được phân tích theo nguyên tắc điều trị. Thử nghiệm cũng giám sát các sự cố bất lợi và tỷ lệ tử vong ở trẻ em không được điều trị từ 12-59 tháng tuổi.

Kết quả chính

Trong khoảng thời gian hai năm, 149.090 trẻ sơ sinh đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu, đóng góp 82.600 năm người theo dõi. Phân bố các làng là: 386 trong nhóm đối chứng, 511 nhận Azithromycin hai lần một năm, và 254 trong nhóm Azithromycin hàng quý. Trong các nhóm, đã ghi nhận 968 ca tử vong.

Tỷ lệ tử vong là:

• Nhóm đối chứng: 11,9 ca tử vong trên 1000 năm người (tỷ lệ tham chiếu)
• Azithromycin hai lần một năm: 11,8 ca tử vong trên 1000 năm người (tỷ lệ tỷ lệ sự cố [IRR], 1,00; khoảng tin cậy 95%, 0,83 đến 1,19)
• Azithromycin hàng quý: 11,3 ca tử vong trên 1000 năm người (IRR, 0,93; khoảng tin cậy 95%, 0,75 đến 1,15)

Không có nhóm điều trị nào chứng minh được sự giảm tỷ lệ tử vong có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Sự thiếu hiệu quả này kéo dài đến trẻ em không được điều trị từ 12-59 tháng tuổi.

Các sự cố bất lợi xảy ra ít và được phân phối tương tự giữa tất cả các nhóm, chỉ ra rằng Azithromycin an toàn khi quản lý theo lịch trình này nhưng không có lợi ích rõ ràng về tỷ lệ tử vong.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này là thử nghiệm lớn nhất và được thiết kế kỹ lưỡng nhất đánh giá MDA Azithromycin giới hạn cho trẻ sơ sinh dưới 12 tháng tuổi. Các nghiên cứu trước đây đã đề xuất việc giảm tỷ lệ tử vong tạm thời, nhưng những kết quả này không được tái hiện ở đây, cho thấy lợi ích của MDA Azithromycin đối với tỷ lệ tử vong có thể phụ thuộc vào bối cảnh hoặc bị ảnh hưởng bởi dịch tễ học bệnh tật cơ bản.

Những lý do tiềm năng cho kết quả âm tính bao gồm sự khác biệt về mẫu bệnh, sức đề kháng kháng sinh, hoặc xu hướng tỷ lệ tử vong theo thời gian. Kích thước mẫu lớn và ngẫu nhiên hóa theo cụm của thử nghiệm mang lại độ tin cậy, mặc dù lịch trình và thời điểm dùng thuốc có thể vẫn bỏ lỡ các khoảng thời gian nhạy cảm quan trọng.

Thử nghiệm này nhấn mạnh sự phức tạp của việc triển khai MDA như một chiến lược giảm tỷ lệ tử vong phổ quát và cảnh báo không nên suy luận lợi ích kiểm soát bệnh truyền nhiễm mà không có sự xác nhận cụ thể theo bối cảnh. Về mặt sinh học, mặc dù Azithromycin có hoạt tính phổ rộng, nhưng tác động của nó đối với tỷ lệ tử vong có thể bị giới hạn ở các bệnh nhiễm chọn lọc hoặc bối cảnh cộng đồng có gánh nặng vi khuẩn cao hơn.

Kết luận

Việc quản lý hàng loạt Azithromycin cho trẻ sơ sinh từ 1-11 tháng tuổi ở Mali không giảm tỷ lệ tử vong so với giả dược, bất kể dùng thuốc hai lần một năm hay hàng quý. Những kết quả này thách thức tính phổ quát của các kết quả tích cực trước đây ở châu Phi cận Sahara và gợi ý rằng các quyết định chính sách về MDA Azithromycin nên xem xét dịch tễ học địa phương và bằng chứng đã được đánh giá kỹ lưỡng. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các nhóm dân số hoặc điều kiện mà việc dùng Azithromycin có thể mang lại lợi ích.

Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Bill & Melinda Gates. Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov dưới số hiệu NCT04424511.

Tham khảo

Haidara FC, Adubra L, Abdou M, Alber D, Ashorn U, Cheung YB, Cloutman-Green E, Diallo M, Ducker C, Fan YM, Gruffudd G, Hallamaa L, Haapaniemi T, Ihamuotila R, Juma J, Klein N, Luoma J, Martell O, Murugesan A, Okello C, Samaké O, Traore CAT, Vehmasto T, Ylikruuvi K, Sow S, Ashorn P. Quản lý hàng loạt Azithromycin cho trẻ sơ sinh ở Mali để giảm tỷ lệ tử vong. N Engl J Med. 2025 Oct 16;393(15):1498-1508. doi: 10.1056/NEJMoa2504644. PMID: 41092331.