Azathioprine trong Bệnh Parkinson Giai đoạn Sơ khởi: Thử nghiệm Không Đạt Mục Tiêu Chính nhưng Tiết lộ Tín hiệu Miễn dịch Đặc hiệu Giới tính

Giả thuyết về Viêm não trong Bệnh Parkinson

Trong nhiều thập kỷ, việc quản lý bệnh Parkinson (PD) đã tập trung chủ yếu vào liệu pháp thay thế dopamin. Mặc dù rất hiệu quả trong việc kiểm soát triệu chứng, những liệu pháp này không thay đổi quá trình thoái hóa thần kinh cơ bản. Những tiến bộ gần đây trong miễn dịch học đã chuyển hướng sự chú ý sang vai trò của hệ thống miễn dịch trong bệnh lý của PD. Bằng chứng cho thấy cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng đều tham gia vào sự tiến triển của PD, với sự xâm nhập của tế bào T và hoạt hóa vi glia góp phần vào sự mất mát các neuron dopamin.

Azathioprine, một chất ức chế miễn dịch ngoại biên có tác dụng rộng rãi thường được sử dụng trong các bệnh tự miễn và ghép tạng, được giả định có thể làm chậm sự tiến triển này bằng cách điều chỉnh đáp ứng miễn dịch toàn thân. Thử nghiệm AZA-PD, một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, giai đoạn 2, nhằm kiểm tra giả định này ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson giai đoạn sơ khởi.

Thiết kế Nghiên cứu và Phương pháp

Thử nghiệm AZA-PD được thực hiện tại Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Parkinson ở Cambridge, Vương quốc Anh. Nghiên cứu đã tuyển chọn 66 người tham gia từ 50 đến 80 tuổi, trong vòng ba năm kể từ khi chẩn đoán PD, đảm bảo một nhóm ở giai đoạn đầu của bệnh nơi các can thiệp bảo vệ thần kinh có thể hiệu quả nhất. Người tham gia được ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận azathioprine đường uống (2 mg/kg mỗi ngày) hoặc giả dược tương ứng trong 12 tháng.

Độ đo kết quả chính là sự thay đổi từ cơ sở của thang điểm gait-axial của Hội Rối loạn Chuyển động (MDS-UPDRS) trong tình trạng ‘off-state’ sau 12 tháng. Điểm cuối này được chọn để phản ánh các triệu chứng vận động trục thường ít đáp ứng với levodopa và là nguyên nhân quan trọng gây ra khuyết tật. Các điểm cuối phụ bao gồm tổng điểm MDS-UPDRS, hồ sơ an toàn và phân tích thám cứu các dấu hiệu sinh học miễn dịch ngoại biên và trung ương.

Kết quả Chính và Phân tích Thống kê

Từ tháng 5 năm 2021 đến tháng 7 năm 2022, 78 người tham gia đã được sàng lọc và 66 người được bao gồm trong phân tích theo chỉ định điều trị (ITT) (32 người trong nhóm azathioprine và 34 người trong nhóm giả dược). Dân số nghiên cứu chủ yếu là nam giới (65%), phản ánh phân bố giới tính đã biết của PD.

Kết quả Điểm Cuối Chính

Tại thời điểm 12 tháng, nghiên cứu không đạt được điểm cuối chính. Sự thay đổi trung bình trong điểm số gait-axial MDS-UPDRS là 0,54 điểm (ĐK 2,43) trong nhóm azathioprine so với 0,13 điểm (ĐK 2,09) trong nhóm giả dược. Hiệu ứng size là 0,438 (95% CI -0,694 đến 1,57), với giá trị p là 0,78, cho thấy không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa hai nhóm.

An toàn và Dung nạp

Azathioprine nói chung được dung nạp tốt. Các sự cố bất lợi (AEs) xảy ra phổ biến trong cả hai nhóm, với 159 trường hợp được báo cáo trong nhóm azathioprine và 156 trường hợp trong nhóm giả dược. Các AEs phổ biến nhất là nhiễm trùng (61% trong nhóm azathioprine so với 76% trong nhóm giả dược) và rối loạn tiêu hóa (58% so với 50%). Đáng chú ý, các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) xảy ra phổ biến hơn trong nhóm azathioprine (24%) so với nhóm giả dược (12%). Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu kết luận rằng hồ sơ an toàn của thuốc là có thể quản lý được trong bối cảnh PD giai đoạn đầu.

Nhận xét Thám cứu: Dấu hiệu Sinh học và Sự khác biệt Giới tính

Mặc dù điểm cuối lâm sàng chính không đạt, các phân tích thám cứu đã cung cấp những tín hiệu thú vị có thể hướng dẫn nghiên cứu trong tương lai.

Điều chỉnh Miễn dịch

Phân tích các dấu hiệu sinh học miễn dịch ngoại biên và trung ương cho thấy azathioprine đã thành công trong việc tác động đến mục tiêu của nó. Sự thay đổi trong các tiểu nhóm bạch cầu và các dấu hiệu viêm trong dịch não tủy cho thấy thuốc đã điều chỉnh hoạt động miễn dịch cả toàn thân và trong hệ thống thần kinh trung ương. Điều này xác nhận rằng azathioprine có thể vượt qua hàng rào máu-não hoặc ít nhất là ảnh hưởng đến môi trường viêm não thông qua điều chỉnh ngoại biên.

Tín hiệu Giới tính

Một trong những phát hiện gây tranh cãi nhất của thử nghiệm AZA-PD là gợi ý về tác dụng điều trị đặc hiệu giới tính. Phân tích thám cứu về các triệu chứng vận động cho thấy các bệnh nhân nữ nhận azathioprine có xu hướng mang lại lợi ích lâm sàng lớn hơn so với nam giới. Quan sát này phù hợp với tài liệu mới nổi cho thấy vai trò của hệ thống miễn dịch trong PD có thể khác nhau giữa các giới, có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố hormon hoặc sự khác biệt cơ bản trong hoạt động miễn dịch.

Bình luận Chuyên gia và Giải thích Lâm sàng

Trong bối cảnh nghiên cứu bệnh Parkinson, thử nghiệm AZA-PD đại diện cho một nỗ lực đáng kể để chuyển giả thuyết ‘miễn dịch’ vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, việc không đạt được điểm cuối chính đã nhấn mạnh một số thách thức trong thiết kế thử nghiệm bảo vệ thần kinh.

Lựa chọn Điểm Cuối

Việc sử dụng điểm số gait-axial như một điểm cuối chính trong một nghiên cứu 12 tháng của PD giai đoạn đầu có thể đã quá tham vọng. Trong bệnh giai đoạn rất sớm, các triệu chứng trục thường tiến triển chậm, điều này có thể dẫn đến hiệu ứng sàn hoặc độ nhạy không đủ để phát hiện tín hiệu điều trị trong thời gian theo dõi tương đối ngắn. Các thử nghiệm trong tương lai có thể受益于复合评分或能够捕捉运动功能更细微变化的数字生物标志物。

患者异质性

PD越来越被认为是异质性的综合征，而不仅仅是一种单一疾病实体。患者之间的神经炎症程度差异可能意味着“一刀切”的免疫抑制策略无效。本试验中的性别特异性发现强调了未来研究中需要采取分层方法。

总结和未来方向

AZA-PD试验为广泛使用azathioprine治疗未选择的早期PD人群提供了明确答案：它似乎对步态-轴向症状没有显著的短期益处。然而，该试验作为概念验证目标参与是成功的。

在女性患者中观察到的信号以及成功调节免疫生物标志物的结果值得进一步研究。下一代试验或许应关注PD的特定“免疫活跃”表型，或者探索是否早期干预或更长的随访期可能会揭示神经保护作用。目前，azathioprine仍然是PD的一种实验性治疗方法，但该试验为更精细、个性化的免疫调节策略铺平了道路，以减缓帕金森病的进展。

资助和注册

本研究由剑桥帕金森-plus中心、治愈帕金森病组织和国家卫生研究所（NIHR）生物医学研究中心资助。该研究已在ISRCTN（14616801）和EudraCT（2018-003089-14）注册。

参考文献

1. Greenland JC, Dresser K, Cutting E, et al. Azathioprine for the treatment of early Parkinson’s disease (AZA-PD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026;25(1):39-49. doi:10.1016/S1474-4422(25)00386-2.
2. Tan EK, Chao YX, West A, et al. Parkinson disease and the immune system — associations, mechanisms and therapeutics. Nat Rev Neurol. 2020;16(6):303-318.
3. Williams-Gray CH, Wijeyekoon R, Scott KM, et al. Serum immune markers and disease progression in an incident Parkinson’s disease cohort (ICICLE-PD). Mov Disord. 2016;31(7):995-1003.