Avutometinib kết hợp với Defactinib: Một phương pháp điều trị hứa hẹn cho ung thư buồng trứng niêm dịch ác tính tái phát

Tổng quan

• Sự kết hợp của avutometinib (một chất kẹp MEK) và defactinib (một chất ức chế kinase liên kết tiêu điểm) đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan là 31% ở bệnh nhân tái phát LGSOC đã điều trị trước đó.
• Bệnh nhân mang đột biến KRAS có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (44%) và thời gian sống không tiến triển lâu hơn (22,0 tháng) so với bệnh nhân KRAS hoang dại.
• Hồ sơ an toàn của liệu pháp này có thể quản lý được, với các tác dụng phụ cấp độ ≥3 bao gồm tăng creatine phosphokinase, tiêu chảy và thiếu máu; 10% bệnh nhân ngừng điều trị do độc tính.
• Dữ liệu này hỗ trợ việc nghiên cứu thêm về sự kết hợp này và làm nền tảng cho một thử nghiệm giai đoạn III đang diễn ra so sánh nó với các liệu pháp chuẩn.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh

Ung thư buồng trứng niêm dịch ác tính (LGSOC) đại diện cho một loại phụ hiếm nhưng riêng biệt của ung thư buồng trứng biểu mô, đặc trưng bởi khả năng kháng hóa chất và quá trình lâm sàng từ từ nhưng dai dẳng. Khác với ung thư buồng trứng niêm dịch ác tính cao cấp, LGSOC thể hiện khả năng đáp ứng hạn chế đối với hóa trị liệu dựa trên bạch kim thông thường, tạo ra nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp điều trị mục tiêu mới. Sự hiện diện của các đột biến kích hoạt trong các gen như Kirsten rat sarcoma virus homolog (KRAS) ngụ ý rằng tín hiệu MAPK bất thường là động lực chính trong sự hình thành khối u và kháng điều trị. Việc nhắm mục tiêu tín hiệu MAPK thông qua ức chế MEK đã cho thấy triển vọng; tuy nhiên, các cơ chế kháng thuốc và hiệu quả không tối ưu đòi hỏi các cách tiếp cận kết hợp.

Avutometinib là một chất ức chế MEK kẹp mới được thiết kế để cản trở mạnh mẽ và chọn lọc MEK hoạt hóa, từ đó phá vỡ tín hiệu ERK phía sau. Defactinib là một chất ức chế kinase liên kết tiêu điểm (FAK) có thể điều chỉnh tương tác giữa môi trường khối u và tiềm năng tăng cường hoạt động chống khối u. Cơ sở lý thuyết tiền lâm sàng ủng hộ việc kết hợp ức chế MEK và FAK để vượt qua kháng thuốc điều trị trong LGSOC.

Thiết kế nghiên cứu

ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, mở, ngẫu nhiên, điều tra hiệu quả và độ an toàn của avutometinib đơn độc hoặc kết hợp với defactinib ở bệnh nhân tái phát, có thể đo lường LGSOC sau ít nhất một liệu pháp hóa trị liệu dựa trên bạch kim trước đó. Thử nghiệm phân tầng bệnh nhân theo trạng thái đột biến KRAS của khối u, dựa trên ý nghĩa tiên lượng của nó.

Bệnh nhân được ngẫu nhiên để nhận avutometinib đường uống 4,0 mg hai lần một tuần đơn độc hoặc phác đồ kết hợp avutometinib 3,2 mg hai lần một tuần cộng với defactinib 200 mg đường uống hai lần một ngày. Phác đồ kết hợp sau đó được chọn để mở rộng dựa trên dữ liệu sơ bộ.

Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), được đánh giá bởi xem xét trung tâm độc lập mù theo tiêu chí RECIST. Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian đáp ứng, thời gian sống không tiến triển (PFS) và kết quả an toàn.

Kết quả chính

Tổng cộng 115 bệnh nhân đã nhận phác đồ kết hợp. Người tham gia có trung bình ba liệu pháp điều trị hệ thống trước đó (khoảng 1-9), với tiếp xúc thường xuyên với liệu pháp hormon (86%), bevacizumab (51%) và MEK ức chế trước đó (22%). Điều này nhấn mạnh bản chất đã được điều trị nhiều của nhóm.

ORR xác nhận cho liệu pháp kết hợp là 31% (95% CI: 23%-41%) với thời gian đáp ứng trung bình kéo dài đáng kể là 31,1 tháng (95% CI: 14,8 – 31,1 tháng). Dữ liệu này chỉ ra lợi ích bền vững cho những người đáp ứng mặc dù có nhiều lần thất bại điều trị trước đó.

Phân tầng theo trạng thái đột biến KRAS tiết lộ kết quả vượt trội đáng kể trong nhóm đột biến. Cụ thể, ORR đạt 44% trong các khối u đột biến KRAS so với 17% trong khối u KRAS hoang dại, minh họa tính năng dự đoán của dấu ấn sinh học. Thời gian sống không tiến triển trung bình phản ánh xu hướng này, với 22,0 tháng (95% CI: 11,1 – 36,6) cho KRAS đột biến so với 12,8 tháng (95% CI: 7,4 – 18,4) ở bệnh nhân hoang dại. Thời gian sống không tiến triển trung bình tổng thể là 12,9 tháng (95% CI: 10,9 – 20,2).

Về độ an toàn, các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra với tần suất cao nhất đối với tăng creatine phosphokinase (24%), tiêu chảy (8%) và thiếu máu (5%). Những độc tính này nói chung có thể quản lý được. Việc ngừng điều trị do tác dụng phụ được báo cáo ở 10% bệnh nhân. Hồ sơ độc tính hỗ trợ tỷ lệ lợi ích-rủi ro thuận lợi, đặc biệt là trong dân số kháng thuốc.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm giai đoạn II ENGOT-OV60 cung cấp bằng chứng thuyết phục cho sự kết hợp ức chế MEK và FAK trong LGSOC, một bệnh có ít lựa chọn hóa trị liệu. Các đáp ứng bền vững và PFS thuận lợi được quan sát, đặc biệt là trong các khối u đột biến KRAS, gợi ý rằng sự kết hợp này nhắm mục tiêu vào các con đường onco quan trọng. Kết quả này phù hợp với hiểu biết cơ chế mà việc chặn đồng thời tín hiệu MAPK và tương tác giữa khối u và ma trận làm giảm sự phát triển khối u và sự xuất hiện kháng thuốc.

Tuy nhiên, thiết kế mở và thiếu nhóm đối chứng làm giảm mức độ diễn giải, đòi hỏi xác minh trong một ngữ cảnh ngẫu nhiên. Tiếp xúc trước đây với MEK ức chế ở một phần bệnh nhân và sự dị gen phân tử đa dạng có thể ảnh hưởng đến kết quả. Ngoài ra, việc quản lý độc tính của MEK/FAK ức chế yêu cầu sự cảnh giác lâm sàng.

Đánh giá giai đoạn III đang diễn ra (RAMP301) so sánh sự kết hợp này với lựa chọn điều trị của bác sĩ sẽ làm rõ vị trí lâm sàng quyết định. Sẽ quan trọng để kết hợp các chiến lược phân tầng phân tử để tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân và tối đa hóa hiệu quả điều trị.

Kết luận

Avutometinib kết hợp với defactinib cho thấy hoạt tính đáng kể và độ an toàn chấp nhận được trong LGSOC tái phát đã được điều trị nhiều, đặc biệt là ở bệnh nhân có đột biến KRAS. Các đáp ứng bền vững và thời gian sống không tiến triển đáng khích lệ xác nhận tiềm năng của nó như một lựa chọn tiêu chuẩn chăm sóc mới. Kết quả của thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III đang diễn ra, sự kết hợp này có thể đại diện cho một bước tiến quan trọng trong liệu pháp điều trị mục tiêu cho LGSOC tái phát, giải quyết một nhu cầu lâm sàng quan trọng chưa được đáp ứng.

Tham khảo

Banerjee SN, Van Nieuwenhuysen E, Aghajanian C, et al. Hiệu quả và độ an toàn của Avutometinib ± Defactinib trong ung thư buồng trứng niêm dịch ác tính tái phát: Phân tích chính của ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201. J Clin Oncol. 2025;43(25):2782-2792. doi:10.1200/JCO-25-00112

Các tham khảo bổ sung có thể được truy xuất theo pertinence đến MEK ức chế, FAK ức chế, điều trị LGSOC và tác động của đột biến KRAS trong ung thư buồng trứng.