Những điểm nổi bật
- Aumolertinib liều cao (165 mg) đạt tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) sau 12 tháng là 62,1% ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chưa được điều trị có đột biến EGFR và di căn não.
- Tỷ lệ PFS não sau 12 tháng đạt 76,8%, cho thấy hoạt động mạnh mẽ của thuốc trên các tổn thương não có thể đo lường.
- Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) toàn thân và não đều rất cao, vượt quá 80% ở cả nhóm phân tích đầy đủ và nhóm có thể đánh giá đáp ứng trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS).
- Hồ sơ an toàn có thể quản lý được; tác dụng phụ chính cấp 3/4 là tăng creatine phosphokinase máu mà không có bất kỳ tử vong liên quan đến điều trị nào.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến hoạt hóa ở gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đại diện cho một tiểu loại ung thư phổ biến, đặc biệt là trong dân số châu Á Đông Nam. Mặc dù đã có những tiến bộ trong liệu pháp nhắm mục tiêu, di căn hệ thống thần kinh trung ương (CNS) vẫn là thách thức lâm sàng lớn, ảnh hưởng đến khoảng 25-40% bệnh nhân có đột biến EGFR trong quá trình bệnh. Di căn não làm xấu đi tiên lượng, dẫn đến tổn thương thần kinh và làm phức tạp các chiến lược điều trị do hàng rào máu-não hạn chế khả năng thấm của thuốc. Các ức chế kinase tyrosine EGFR hiện tại như osimertinib đã cho thấy hiệu quả trong não, nhưng liều tối ưu và kết quả tiếp tục được nghiên cứu để cải thiện sự sống còn và kiểm soát trong não.
Aumolertinib, một ức chế kinase tyrosine EGFR thế hệ thứ ba không đảo ngược, đã cho thấy hoạt động chống khối u mạnh mẽ cả toàn thân và trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS) với hồ sơ độc tính có lợi. Tuy nhiên, hiệu quả và an toàn của aumolertinib liều cao trong điều trị đầu tiên cho bệnh nhân chưa được điều trị có đột biến EGFR và di căn não chưa được khám phá cho đến thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 ACHIEVE.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng này là một nghiên cứu mở, đa trung tâm, giai đoạn 2 không ngẫu nhiên, đã tuyển 63 bệnh nhân có NSCLC di căn chưa được điều trị có đột biến EGFR kèm theo di căn não tại 10 trung tâm ở Trung Quốc từ ngày 6 tháng 7 năm 2021 đến ngày 31 tháng 8 năm 2022. Các bệnh nhân đủ điều kiện nhận aumolertinib liều cao qua đường miệng với liều 165 mg mỗi ngày, tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.
Điểm cuối chính là tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) sau 12 tháng, được đánh giá bởi các nhà nghiên cứu theo tiêu chí RECIST 1.1. Kết quả phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) toàn thân và trong não, PFS trong não, thời gian sống (OS) và an toàn. Phân tích DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) được tích hợp để đánh giá ý nghĩa tiên lượng của việc thanh thải đột biến EGFR.
Kết quả chính
Với thời gian theo dõi trung bình là 28,8 tháng, thử nghiệm đã báo cáo những kết quả hiệu quả thuyết phục. Trong tập phân tích đầy đủ gồm 63 bệnh nhân (61,9% nữ; tuổi trung bình 60 tuổi), tỷ lệ PFS sau 12 tháng là 62,1% (KTC 95%, 48,7%-73,0%), và PFS trung bình đạt 20,5 tháng (KTC 95%, 12,0-26,9). Đáng chú ý, PFS trong não và thời gian sống trung bình không đạt được, nhấn mạnh sự kiểm soát bệnh lâu dài.
Trong tập con 49 bệnh nhân có ít nhất một tổn thương não có thể đo lường, tỷ lệ PFS trong não sau 12 tháng là 76,8% (KTC 95%, 63,2%-85,9%). ORR toàn thân theo RECIST 1.1 là 88,9% (56 trong 63 bệnh nhân) trong toàn bộ nhóm, với ORR trong não là 82,5%. Trong tập có thể đánh giá trong hệ thống thần kinh trung ương, các ORR tương tự cao: 87,8% toàn thân và 85,7% trong não. Các tỷ lệ đáp ứng này cho thấy hoạt động chống khối u đáng kể cả toàn thân và trong hệ thống thần kinh trung ương.
Phân tích an toàn cho thấy hồ sơ có thể quản lý được. Sự cố bất lợi liên quan đến điều trị thường gặp nhất cấp 3 hoặc 4 là tăng creatine phosphokinase máu, xảy ra ở 27,0% bệnh nhân (17 trong 63). Không có tử vong liên quan đến điều trị. Quan trọng là, việc thanh thải đột biến EGFR từ ctDNA huyết tương vào ngày 1 của chu kỳ 2 được liên quan độc lập với thời gian sống không tiến triển lâu hơn (hệ số nguy cơ 0,14, KTC 95% 0,04-0,47; P = .001), chỉ ra một dấu hiệu sinh học tiềm năng cho đáp ứng sớm và tiên lượng.
Bình luận chuyên gia
Kết quả của thử nghiệm ACHIEVE đặt aumolertinib liều cao là một lựa chọn điều trị hứa hẹn cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến EGFR và di căn não, một nhóm bệnh nhân có nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể. Tỷ lệ PFS trong não và ORR được quan sát là đặc biệt khích lệ, nhấn mạnh khả năng thấm vào hệ thống thần kinh trung ương và hiệu quả của thuốc—một xem xét quan trọng do tiên lượng kém liên quan đến di căn não.
So sánh với dữ liệu lịch sử về osimertinib ở liều thông thường, những phát hiện này gợi ý rằng các chiến lược liều cao có thể tăng cường kiểm soát trong não mà không làm giảm an toàn. Tuy nhiên, thiết kế không ngẫu nhiên và kích thước mẫu tương đối nhỏ hạn chế so sánh trực tiếp với các tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại. Cần có các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn để xác nhận các kết quả này và đánh giá sự sống còn dài hạn và chất lượng cuộc sống.
Liên kết giữa việc thanh thải sớm đột biến EGFR từ ctDNA và thời gian sống không tiến triển cải thiện cung cấp một hiểu biết dịch chuyển quý giá, có thể hỗ trợ việc điều chỉnh điều trị cá nhân hóa và tiên lượng sớm.
Kết luận
Tóm lại, thử nghiệm giai đoạn 2 ACHIEVE cho thấy aumolertinib liều cao (165 mg mỗi ngày) cung cấp hoạt động chống khối u đáng kể cả toàn thân và trong não với hồ sơ an toàn có thể quản lý được ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chưa được điều trị có đột biến EGFR và di căn não. Dữ liệu này hỗ trợ việc nghiên cứu thêm các chế độ liều tối ưu của aumolertinib trong bối cảnh lâm sàng khó khăn này và nhấn mạnh vai trò của ctDNA huyết tương như một dấu hiệu sinh học để hướng dẫn quyết định lâm sàng.
Thử nghiệm này bổ sung bằng chứng quan trọng vào bức tranh đang phát triển về các liệu pháp nhắm mục tiêu giải quyết bệnh trong hệ thống thần kinh trung ương ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến EGFR và mang lại hy vọng cho cải thiện kết quả lâm sàng dài hạn trong nhóm bệnh nhân khó điều trị này.