Aspirin trong người cao tuổi khỏe mạnh: Thông điệp rõ ràng của ASPREE — Không có lợi ích, chảy máu nhiều hơn và tín hiệu ung thư bất ngờ

Những điểm chính

Aspirin không kéo dài sự sống không tật nguyền ở người cao tuổi khỏe mạnh và không giảm đáng kể các sự kiện tim mạch. Chảy máu nặng xảy ra nhiều hơn đáng kể với aspirin (HR ~1,38 trong thử nghiệm). Một sự gia tăng bất ngờ về tỷ lệ tử vong toàn nguyên nhân và tử vong liên quan đến ung thư được quan sát trong giai đoạn ngẫu nhiên; theo dõi kéo dài cho thấy không có lợi ích tim mạch lâu dài và chảy máu vẫn cao hơn.

Nền tảng

Liều thấp aspirin đã được xem xét lâu nay để phòng ngừa sơ cấp bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 (ASCVD). Ở những người trẻ tuổi và trung niên, cân bằng giữa việc phòng ngừa nhồi máu cơ tim và đột quỵ so với chảy máu đã được tranh luận; ở người cao tuổi, cân bằng này đặc biệt mong manh vì cả nguy cơ tim mạch và khả năng chảy máu đều tăng theo tuổi. Chương trình ASPREE (Aspirin trong Giảm Sự Kiện ở Người Cao Tuổi) được thiết kế để trả lời liệu liều thấp aspirin hàng ngày có mang lại lợi ích lâm sàng ròng ở người cao tuổi khỏe mạnh không có tiền sử bệnh tim mạch, sa sút trí tuệ hoặc tật nguyền.

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng

ASPREE bao gồm một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược được thực hiện tại Úc và Hoa Kỳ (2010–2017) với theo dõi sau thử nghiệm kéo dài (đến 2022). Các đặc điểm thiết kế chính là:

• Đối tượng: Người lớn sống trong cộng đồng từ 70 tuổi trở lên (hoặc 65 tuổi đối với người Mỹ gốc Phi và gốc Tây Ban Nha), không có tiền sử bệnh tim mạch, sa sút trí tuệ hoặc tật nguyền.
• Ngẫu nhiên: Aspirin bọc đường 100 mg hàng ngày so với giả dược tương ứng.
• Theo dõi dự kiến: Trung bình 4,7 năm trong thử nghiệm; một nhóm nhỏ đồng ý theo dõi sau thử nghiệm (trung bình sau thử nghiệm ≈4,3 năm trong phân tích kéo dài).
• Các điểm kết thúc chính: Điểm kết thúc chính trong nghiên cứu chính là sự sống không tật nguyền (tổ hợp của tử vong, sa sút trí tuệ hoặc tật nguyền kéo dài). Các điểm kết thúc phụ được chỉ định trước bao gồm các sự kiện tim mạch lớn (MACE), tử vong toàn nguyên nhân, tử vong liên quan đến ung thư và chảy máu nặng. Các trường hợp tử vong được đánh giá mù theo phân công điều trị.
• Kích thước mẫu: 19.114 người được ngẫu nhiên hóa (9.525 aspirin, 9.589 giả dược).

Kết quả chính — tóm tắt qua bốn báo cáo của ASPREE

Các công bố của ASPREE bao gồm báo cáo chính về sự sống không tật nguyền, tập trung vào các kết quả tim mạch và chảy máu, phân tích về tử vong toàn nguyên nhân và tử vong liên quan đến ung thư, và phân tích theo dõi kéo dài về MACE và chảy máu. Các kết quả chính được tóm tắt dưới đây và so sánh trong bảng sau.

Sự sống không tật nguyền chính (NEJM, 2018)

Trong khoảng trung bình 4,7 năm, điểm kết thúc chính tổ hợp (tử vong, sa sút trí tuệ hoặc tật nguyền kéo dài) xảy ra ở tỷ lệ gần như giống nhau trong các nhóm aspirin và giả dược: 21,5 so với 21,2 sự kiện trên 1.000 năm người (HR 1,01; KTC 95% 0,92–1,11; P=0,79). Thử nghiệm bị dừng sớm do vô ích.

Các sự kiện tim mạch và chảy máu (NEJM, 2018)

Đối với các sự kiện tim mạch trong thử nghiệm (tổ hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc nhập viện do suy tim và các nguyên nhân tim mạch khác), tỷ lệ là 10,7 sự kiện trên 1.000 năm người (aspirin) so với 11,3 (giả dược) cho HR 0,95 (KTC 95% 0,83–1,08) — không có ý nghĩa thống kê. Chảy máu nặng tăng đáng kể với aspirin: 8,6 so với 6,2 sự kiện trên 1.000 năm người (HR 1,38; KTC 95% 1,18–1,62; P<0,001).

Tử vong toàn nguyên nhân và ung thư (NEJM, 2018)

Tử vong toàn nguyên nhân cao hơn trong nhóm aspirin: 12,7 so với 11,1 sự kiện trên 1.000 năm người (HR 1,14; KTC 95% 1,01–1,29). Ung thư là nguyên nhân chính gây ra tỷ lệ tử vong dư thừa (tử vong do ung thư: 3,1% aspirin so với 2,3% giả dược; HR 1,31; KTC 95% 1,10–1,56) chiếm ≈1,6 sự kiện tử vong dư thừa trên 1.000 năm người. Những phát hiện này bất ngờ vì bằng chứng trước đó cho rằng aspirin dùng lâu dài có thể giảm tỷ lệ tử vong do một số loại ung thư (đặc biệt là ung thư đại trực tràng).

Theo dõi kéo dài: MACE và chảy máu (Eur Heart J, 2025)

Trong số những người tham gia không có MACE trong thử nghiệm và đồng ý theo dõi sau thử nghiệm, giai đoạn trong thử nghiệm và sau thử nghiệm cho thấy không có lợi ích lâu dài của việc ngẫu nhiên hóa sang aspirin đối với MACE (HR 1,04; KTC 95% 0,94–1,15). Đáng chú ý, trong giai đoạn sau thử nghiệm, tỷ lệ MACE tăng ở những người được ngẫu nhiên hóa sang aspirin (HR 1,17; KTC 95% 1,01–1,36). Trong suốt thời gian theo dõi, chảy máu nặng vẫn cao hơn ở nhóm aspirin (HR 1,24; KTC 95% 1,10–1,39).

Bảng so sánh kết quả (các chỉ số chính)

Bảng so sánh ngắn gọn sau đây nổi bật các chỉ số liên quan nhất từ bốn báo cáo.

Đối tượng nghiên cứu và theo dõi: 19.114 người được ngẫu nhiên hóa (tuổi trung bình 74), theo dõi trong thử nghiệm trung bình 4,7 năm; theo dõi sau thử nghiệm kéo dài trung bình ≈4,3 năm trong một nhóm nhỏ.

Các kết quả chính (aspirin so với giả dược):

• Sự sống không tật nguyền (chính): HR 1,01 (KTC 95% 0,92–1,11) — không có lợi ích.
• Tử vong toàn nguyên nhân (trong thử nghiệm): HR 1,14 (KTC 95% 1,01–1,29); tỷ lệ tuyệt đối 12,7 so với 11,1 sự kiện/1.000 năm người.
• Tử vong liên quan đến ung thư (trong thử nghiệm): HR 1,31 (KTC 95% 1,10–1,56); tích lũy 3,1% so với 2,3%.
• Bệnh tim mạch / MACE (trong thử nghiệm): HR 0,95 (KTC 95% 0,83–1,08) — trung lập.
• Chảy máu nặng (trong thử nghiệm): HR 1,38 (KTC 95% 1,18–1,62); tỷ lệ 8,6 so với 6,2 sự kiện/1.000 năm người.
• MACE theo dõi kéo dài: tổng HR 1,04 (KTC 95% 0,94–1,15); giai đoạn sau thử nghiệm HR 1,17 (KTC 95% 1,01–1,36) có lợi cho giả dược.
• Chảy máu theo dõi kéo dài: tổng HR 1,24 (KTC 95% 1,10–1,39) — cao hơn với việc ngẫu nhiên hóa sang aspirin trước đó.

Giải thích và nhận xét chuyên gia

ASPREE cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao rằng việc bắt đầu dùng liều thấp aspirin ở người cao tuổi khỏe mạnh để phòng ngừa sơ cấp không cải thiện sự sống không tật nguyền hoặc giảm các sự kiện tim mạch trong khoảng 5 năm, và mang theo tăng chảy máu nặng rõ ràng. Sự gia tăng bất ngờ về tỷ lệ tử vong toàn nguyên nhân và ung thư trong giai đoạn ngẫu nhiên cần được giải thích thận trọng: nó là kết quả được chỉ định trước nhưng đại diện cho một phát hiện khám phá sau này về tử vong theo nguyên nhân cụ thể và trái ngược với dữ liệu quan sát và một số dữ liệu ngẫu nhiên trước đây cho thấy giảm tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư đại trực tràng khi dùng aspirin lâu dài.

Các lý do có thể giải thích cho tín hiệu ung thư bao gồm cơ hội (so sánh nhiều lần), phát hiện hoặc chẩn đoán khác biệt, tác động muộn của việc tiếp xúc aspirin trước đó, hoặc tương tác sinh học phụ thuộc vào tuổi. Đối tượng tham gia của ASPREE được ngẫu nhiên hóa ở độ tuổi cao hơn (trung bình 74 tuổi); về mặt sinh học, có thể hiểu rằng tác động của aspirin đối với sinh học khối u khác nhau khi bắt đầu ở độ tuổi cao hơn so với khi bắt đầu sớm hơn trong cuộc đời. Tuân thủ của thử nghiệm (≈62% aspirin trong năm cuối cùng) và theo dõi trong thử nghiệm hạn chế giảm sức mạnh để phát hiện các tác dụng hóa học ngăn chặn dài hạn có thể tích lũy trong thập kỷ.

Quan trọng, theo dõi kéo dài củng cố việc không có lợi ích tim mạch và xác nhận nguy cơ chảy máu cao hơn kéo dài ở những người được ngẫu nhiên hóa sang aspirin. Sự gia tăng MACE trong giai đoạn sau thử nghiệm ở những người từng được ngẫu nhiên hóa sang aspirin (HR 1,17 sau thử nghiệm) thú vị nhưng phức tạp để giải thích: nó có thể phản ánh cơ hội, hành vi sau thử nghiệm khác biệt, hoặc tác động sinh học sau khi ngừng aspirin; cần nghiên cứu cơ chế thêm.

Điểm mạnh của ASPREE bao gồm kích thước mẫu lớn, thiết kế ngẫu nhiên mù đôi, điểm kết thúc được đánh giá và theo dõi kéo dài. Hạn chế bao gồm thời gian theo dõi trong thử nghiệm trung bình ngắn để đánh giá các giả thuyết ngăn chặn ung thư, tuân thủ không hoàn chỉnh, và tính tổng quát hạn chế đối với người cao tuổi sống trong cộng đồng khỏe mạnh không có tiền sử bệnh tim mạch.

Nghĩa lâm sàng

Đối với các bác sĩ tư vấn cho người cao tuổi không có bệnh tim mạch đã xác định, ASPREE ủng hộ quan điểm rằng việc bắt đầu dùng liều thấp aspirin thường xuyên không nên được khuyến nghị để phòng ngừa sơ cấp. Quyết định nên được cá nhân hóa: bệnh nhân có nguy cơ ASCVD rất cao mà không có nguy cơ chảy máu dư thừa có thể vẫn được xem xét sử dụng aspirin trong trường hợp ngoại lệ, nhưng việc sử dụng như vậy sẽ là sự lệch khỏi cân bằng nguy cơ và lợi ích được thông tin từ ASPREE. Đối với bệnh nhân đang dùng aspirin để phòng ngừa sơ cấp, bác sĩ nên đánh giá lại chỉ định, xem xét nguy cơ chảy máu, và cân nhắc ngừng sử dụng nếu phòng ngừa sơ cấp là chỉ định duy nhất.

Kết luận

Bằng chứng của ASPREE rõ ràng đối với đối tượng được tuyển chọn: liều thấp aspirin bắt đầu ở người cao tuổi khỏe mạnh không mang lại lợi ích ròng cho sự sống không tật nguyền hoặc phòng ngừa tim mạch, tăng chảy máu nặng, và tiết lộ tín hiệu bất ngờ về tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư và toàn nguyên nhân cao hơn. Theo dõi kéo dài xác nhận không có lợi ích tim mạch lâu dài và nguy cơ chảy máu dư thừa kéo dài. Những kết quả này nên được đưa vào cập nhật hướng dẫn và thực hành lâm sàng thường xuyên: không bắt đầu aspirin để phòng ngừa sơ cấp ở người cao tuổi khỏe mạnh không có lý do cá nhân hóa thuyết phục.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm

Được tài trợ bởi Viện Quốc gia về Lão khoa và các nguồn khác. ClinicalTrials.gov NCT01038583.

Tài liệu tham khảo

1. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Hiệu ứng của aspirin đối với sự sống không tật nguyền ở người cao tuổi khỏe mạnh. N Engl J Med 2018;379:1499–508. doi:10.1056/NEJMoa1800722 IF: 78.5 Q1 B1

2. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Hiệu ứng của aspirin đối với các sự kiện tim mạch và chảy máu ở người cao tuổi khỏe mạnh. N Engl J Med 2018;379:1509–18. doi:10.1056/NEJMoa1805819

3. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Hiệu ứng của aspirin đối với tử vong toàn nguyên nhân ở người cao tuổi khỏe mạnh. N Engl J Med 2018;379:1519–28. doi:10.1056/NEJMoa1803955

4. Wolfe R, Broder JC, Zhou Z, et al. Aspirin, các sự kiện tim mạch và chảy máu nặng ở người cao tuổi: theo dõi kéo dài của thử nghiệm ASPREE. Eur Heart J. 2025 Nov 7;46(42):4410–4422. doi:10.1093/eurheartj/ehaf514 IF: 35.6 Q1 B1. PMID: 40796244 IF: 35.6 Q1 B1; PMCID: PMC12596486 IF: 35.6 Q1 B1.