APOE4, Dementia Mở Đầu Sớm, Biểu Hiện Của Bệnh Alzheimer và Chỉ Báo Bệnh Mạch Máu Dự Đoán Epilepsy Mở Đầu Muộn ở Người Bị suy Giảm Nhận Thức

Những điểm nổi bật

– Trong 14.685 người tham gia bị dementia hoặc suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) được theo dõi tại 39 Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Alzheimer ở Hoa Kỳ, 221 người (1,5%) đã phát triển epilepsy mở đầu muộn (LOE).

– Các yếu tố nguy cơ độc lập cho LOE bao gồm sự hiện diện của gen APOE4, dementia mở đầu trước tuổi 60, tình trạng nhận thức kém hơn, subtype của bệnh Alzheimer, tiền sử đột quỵ/đột quỵ thoáng qua (TIA) và bệnh Parkinson (PD).

– Kết quả này hỗ trợ việc sàng lọc có mục tiêu (ví dụ, EEG) và cảnh giác đối với các cơn động kinh ở những người bị suy giảm nhận thức (PWCD) mang các yếu tố nguy cơ này; cần có theo dõi triển vọng và các nghiên cứu về cơ chế.

Nền tảng

Các cơn động kinh và bệnh epilepsy ngày càng được công nhận là biến chứng ở người lớn tuổi và ở những người bị suy giảm nhận thức. Epilepsy mở đầu muộn (LOE), được định nghĩa là cơn động kinh bắt đầu từ tuổi 60 trở lên (phân tích độ nhạy sử dụng tuổi ≥65), mang lại hậu quả bất lợi: các cơn động kinh có thể làm tăng tốc độ suy giảm nhận thức, tăng nguy cơ nhập viện và tử vong, và phức tạp hóa việc chăm sóc lâm sàng. Việc xác định những người bị dementia hoặc MCI có nguy cơ cao nhất đối với LOE sẽ cho phép sàng lọc có mục tiêu hơn, chẩn đoán sớm và quản lý kịp thời để có thể giảm thiểu các hậu quả bất lợi.

Thiết kế nghiên cứu

Báo cáo của Zawar và đồng nghiệp (JAMA Neurology, 2025) là một nghiên cứu nhóm theo dõi đa trung tâm sử dụng dữ liệu từ 39 Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Alzheimer ở Hoa Kỳ thu thập từ tháng 9 năm 2005 đến tháng 12 năm 2021. Từ 44.713 người tham gia tổng cộng, họ đã xác định 25.119 cá nhân bị dementia và/hoặc MCI; 14.685 người đáp ứng tiêu chí đưa vào phân tích: tuổi ≥60 tại lần theo dõi cuối cùng, không có epilepsy khi đăng ký, và ít nhất hai lần thăm khám.

Kết quả chính là LOE mới phát sinh—cơn động kinh bắt đầu từ tuổi 60 trở lên—được xác định trong quá trình theo dõi. Những người vẫn không có cơn động kinh và tuổi ≥60 tại lần thăm khám cuối cùng được coi là đối chứng. Các tác giả đã sử dụng mô hình tỷ lệ nguy cơ tỷ lệ Cox đa biến để ước tính tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (aHRs), kiểm soát các yếu tố nhân khẩu học, kinh tế, tim mạch, não mạch, bệnh lý thần kinh, đặc điểm nhận thức (bao gồm subtype của dementia và mức độ nghiêm trọng), kiểu gen APOE4, các yếu tố lối sống, và trầm cảm. Một phân tích độ nhạy sử dụng ngưỡng LOE thay thế (tuổi ≥65).

Kết quả chính

Đặc điểm dân số: Trong 14.685 người tham gia được đưa vào phân tích, tuổi trung bình (ĐB) là 73,8 (8,5) năm và phân bố giới tính cân bằng (≈50% nữ). Trong quá trình theo dõi, 221 người tham gia (1,5%) đã phát triển LOE.

Các mối liên hệ chính sau khi điều chỉnh

Sau khi điều chỉnh các biến số đồng biến, các yếu tố sau đây có liên quan độc lập với nguy cơ cao hơn của LOE (ước lượng điểm được báo cáo dưới dạng tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh [aHR], khoảng tin cậy 95%, giá trị P):

• Gen APOE4: aHR 1,39 (95% CI, 1,04–1,86), P = .03.
• Dementia mở đầu trước tuổi 60: aHR 2,46 (95% CI, 1,53–3,95), P < .001.
• Tình trạng nhận thức kém hơn (mức độ dementia nghiêm trọng hơn): aHR 2,35 (95% CI, 1,97–2,79), P < .001.
• Subtype của bệnh Alzheimer (so với dementia không phải Alzheimer): aHR 1,68 (95% CI, 1,13–2,49), P = .01.
• Lịch sử đột quỵ hoặc đột quỵ thoáng qua (TIA): aHR 2,03 (95% CI, 1,37–3,01), P < .001.
• Bệnh Parkinson: aHR 2,53 (95% CI, 1,08–5,95), P = .03.

Các mối liên hệ này vẫn tồn tại trong các phân tích độ nhạy xác định LOE là cơn động kinh bắt đầu từ tuổi ≥65.

Không có mối liên hệ và kết quả không đáng kể

Các biến số khác được đánh giá—bao gồm nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch tiêu chuẩn (ví dụ, tăng huyết áp, tiểu đường, tăng cholesterol), các yếu tố nhân khẩu học khác ngoài những yếu tố đã đề cập, và các triệu chứng trầm cảm—không được báo cáo là các dự đoán độc lập sau khi điều chỉnh đa biến trong mô hình cuối cùng, cho thấy sự đóng góp chủ đạo của subtype thoái hóa thần kinh, bệnh mạch máu não, rủi ro di truyền (APOE4), và mức độ/se thời gian khởi phát của suy giảm nhận thức.

Giải thích lâm sàng và ý nghĩa

Nhóm nghiên cứu đa trung tâm lớn này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng nguy cơ LOE ở người bị suy giảm nhận thức là đa dạng và chịu ảnh hưởng bởi cả yếu tố thoái hóa thần kinh và mạch máu. Các điểm chính lâm sàng:

• Tình trạng mang gen APOE4 tạo ra mức tăng nguy cơ LOE vừa phải nhưng có ý nghĩa thống kê (≈39%). APOE4 được biết là ảnh hưởng đến bệnh lý Alzheimer, chức năng khớp synap, tính toàn vẹn của hàng rào máu não, và viêm não—những cơ chế hợp lý có thể tăng cường tính hưng phấn của các nơron.
• Dementia mở đầu sớm (<60 tuổi) và tình trạng nhận thức kém hơn là một trong những dấu hiệu nguy cơ mạnh nhất. Mở đầu sớm có thể phản ánh bệnh lý thần kinh tiến triển nhanh hơn hoặc lan rộng, làm tăng nguy cơ cơn động kinh.
• Subtype của bệnh Alzheimer tăng nguy cơ LOE độc lập so với dementia không phải Alzheimer, hỗ trợ các quan sát lâm sàng và bệnh lý trước đây liên kết bệnh lý amyloid và tau với tính hưng phấn của mạng lưới và cơn động kinh.
• Bệnh mạch máu não (đột quỵ/TIA) và bệnh Parkinson là các yếu tố đồng mắc quan trọng, minh họa rằng cả tổn thương cấu trúc tập trung và các quá trình thoái hóa thần kinh rộng rãi đều tăng nguy cơ cơn động kinh.

Thực tế, các kết quả này hỗ trợ sự cảnh giác lâm sàng có hệ thống đối với các cơn động kinh ở PWCD có các yếu tố nguy cơ này. Các cân nhắc bao gồm ngưỡng thấp hơn để thực hiện EEG (EEG bề mặt thông thường hoặc EEG di động/dài hạn trong các trường hợp nghi ngờ), giáo dục người chăm sóc về các biểu hiện tinh vi của cơn động kinh ở người già (ví dụ, rối loạn nhận thức theo từng đợt, nhìn chằm chằm, tạm ngừng di chuyển ngắn, hoặc các sự kiện ban đêm), và chuyển đến chuyên khoa thần kinh kịp thời khi có sự kiện nghi ngờ. Phát hiện LOE sớm có thể cho phép kiểm soát cơn động kinh, giảm nguy cơ chấn thương, và làm rõ các yếu tố gây ra suy giảm nhận thức tăng tốc.

Bình luận chuyên gia và bối cảnh cơ chế

Các mối liên hệ được quan sát phù hợp với khả năng sinh học. Các nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng cho thấy rằng bệnh lý amyloid-beta và tau thúc đẩy tính hưng phấn của mạng lưới, và APOE4 có thể làm nặng thêm chức năng khớp synap, viêm não và thay đổi hàng rào máu não, làm tăng nguy cơ cơn động kinh. Các tổn thương mạch máu não tạo ra các tổn thương kích thích cục bộ là nguyên nhân được công nhận rộng rãi của cơn động kinh ở người già. Bệnh Parkinson có thể tăng nguy cơ thông qua bệnh lý vỏ não chung hoặc bằng cách thúc đẩy sự bất ổn của mạng lưới dopaminergic. Cùng nhau, các con đường này nhấn mạnh cơ chế bệnh lý đa yếu tố của LOE ở PWCD.

Hạn chế và tính phổ biến

• Thiết kế quan sát: các mối liên hệ không chứng minh nguyên nhân; còn có thể có sự nhiễu loạn còn sót lại mặc dù đã điều chỉnh đa biến.
• Xác định sự kiện: bệnh epilepsy mới phát sinh được xác định thông qua dữ liệu lâm sàng nghiên cứu và báo cáo của bác sĩ; phân loại cơn động kinh chuẩn và xác nhận EEG không được áp dụng đồng đều giữa các trung tâm. Các cơn động kinh tiềm ẩn hoặc không được nhận biết có thể bị bỏ sót.
• Sai lệch lựa chọn: các nhóm ADC được tuyển chọn và có thể không đại diện đầy đủ cho dân số cộng đồng, có thể hạn chế tính tổng quát bên ngoài.
• Tỷ lệ sự kiện tuyệt đối thấp: chỉ có 1,5% phát triển LOE trong quá trình theo dõi; mặc dù nhóm nghiên cứu lớn, số lượng sự kiện ít ỏi hạn chế độ chính xác cho các phơi nhiễm ít phổ biến và phân tích nhóm nhỏ (ví dụ, theo subtype dementia ngoài Alzheimer vs không phải Alzheimer).
• Dữ liệu điều trị: việc tiếp xúc với thuốc chống động kinh, thời điểm điều trị, và tác động của việc kiểm soát cơn động kinh đối với xu hướng nhận thức không được chi tiết trong phân tích chính.

Khoảng cách nghiên cứu và thực hành

Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm:

• Nghiên cứu triển vọng với EEG có hệ thống (bao gồm EEG kéo dài/EEG di động) và nhật ký cơn động kinh để định lượng hoạt động động kinh tiềm ẩn và thiết lập mối quan hệ thời gian với suy giảm nhận thức.
• Nghiên cứu cơ chế để làm rõ cách APOE4, bệnh lý amyloid và tau, và tổn thương mạch máu tương tác để tạo ra tính hưng phấn ở cấp độ tế bào và mạng lưới.
• Nghiên cứu can thiệp để đánh giá xem liệu điều trị chống cơn động kinh hoặc liệu pháp can thiệp nhắm mục tiêu giải quyết rủi ro mạch máu hoặc viêm não có thể thay đổi xu hướng nhận thức ở PWCD có hoạt động động kinh hay không.
• Phát triển các phương pháp sàng lọc thực tế—ví dụ, điểm nguy cơ kết hợp các đặc điểm lâm sàng và kiểu gen để hướng dẫn việc sử dụng EEG trong các phòng khám nhớ.

Kết luận

Zawar et al. cung cấp bằng chứng mạnh mẽ từ nhiều trung tâm rằng LOE ở người bị dementia và MCI có liên quan với tình trạng mang gen APOE4, dementia mở đầu sớm, tình trạng nhận thức kém hơn, subtype của bệnh Alzheimer, đột quỵ/TIA trước đó và bệnh Parkinson. Các yếu tố này có thể giúp giám sát có mục tiêu hơn đối với các cơn động kinh ở các dân số phòng khám nhớ. Các bác sĩ nên duy trì chỉ số nghi ngờ cao đối với các cơn động kinh ở PWCD mang các dấu hiệu nguy cơ này; cần có thêm các nghiên cứu triển vọng và cơ chế để xác định xem việc phát hiện sớm và điều trị hoạt động động kinh có thể thay đổi kết quả lâm sàng hay không.

Nguồn tài trợ và clinicaltrials.gov

Nguồn tài trợ và chi tiết đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố gốc. Người đọc quan tâm đến nguồn tài trợ và thông tin đăng ký chính xác nên tham khảo bài báo JAMA Neurology được trích dẫn để có các tiết lộ đầy đủ.

Tài liệu tham khảo

1. Zawar I, Quigg M, Johnson EL, Ghosal S, Manning C, Kapur J. Risk Factors Associated With Late-Onset Epilepsy in Dementia and Mild Cognitive Impairment. JAMA Neurol. 2025 Jun 1;82(6):605-613. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0552. PMID: 40227723; PMCID: PMC11997859.