Phòng ngừa bằng kháng sinh trong 5-7 ngày sau chảy máu đường tiêu hóa trên ở bệnh nhân xơ gan: Phân tích tổng hợp mới nghi ngờ lợi ích về tỷ lệ tử vong

Những điểm chính

– Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp bayesian năm 2025 của 14 thử nghiệm ngẫu nhiên (1,322 người tham gia) đã tìm thấy xác suất 97.3% rằng các liệu pháp kháng sinh phòng ngừa ngắn hơn (bao gồm không có) không thua kém so với 5-7 ngày về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau chảy máu đường tiêu hóa trên ở bệnh nhân xơ gan (hiệu số rủi ro 0.9%; khoảng tin cậy 95% −2.6 đến 4.9).

– Các liệu pháp ngắn hơn có xác suất không thua kém thấp hơn cho việc tái chảy máu sớm (73.8%) và liên quan đến nhiều nhiễm khuẩn do vi khuẩn được định nghĩa trong nghiên cứu hơn (hiệu số rủi ro 15.2%; khoảng tin cậy 95% 5.0 đến 25.9).

– Các nghiên cứu được công bố sau năm 2004 cho thấy xác suất không thua kém cao hơn trong các kết quả, nhưng các thử nghiệm nói chung có chất lượng từ thấp đến trung bình, với các định nghĩa nhiễm khuẩn khác nhau và không có báo cáo về sự cố bất lợi.

Nền tảng

Bệnh nhân xơ gan có chảy máu đường tiêu hóa trên (thường gặp nhất là từ tĩnh mạch thực quản hoặc dạ dày) có nguy cơ cao mắc các nhiễm khuẩn, tái chảy máu và tử vong. Hướng dẫn quốc tế được phát triển trong thập kỷ qua (bao gồm các tuyên bố đồng thuận Baveno và khuyến nghị EASL/AASLD) đã đề xuất sử dụng kháng sinh phòng ngừa, thường là 5-7 ngày, cho bệnh nhân xơ gan nhập viện có chảy máu tĩnh mạch thực quản. Mục đích là hai mặt: ngăn ngừa các nhiễm khuẩn có thể gây ra tái chảy máu và suy đa tạng, và giảm tỷ lệ tử vong được quan sát trong các thử nghiệm trước đây.

Tuy nhiên, thực hành và chăm sóc hỗ trợ đã tiến triển đáng kể—các tác nhân co mạch, bắn đứt tĩnh mạch thực quản khẩn cấp, sử dụng rộng rãi hơn các chất ức chế bơm proton cho chảy máu không phải tĩnh mạch thực quản, can thiệp sớm bằng TIPS (stent cửa tĩnh mạch) và cải thiện chăm sóc cấp cứu—đặt câu hỏi liệu bằng chứng từ các thử nghiệm cũ có còn hỗ trợ việc sử dụng kháng sinh phòng ngừa 5-7 ngày cho tất cả bệnh nhân xơ gan có chảy máu đường tiêu hóa trên hay không.

Thiết kế nghiên cứu

Prosty và cộng sự đã thực hiện một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp ngẫu nhiên bayesian (JAMA Intern Med. 2025) để đánh giá lại bằng chứng hỗ trợ các khuyến nghị phòng ngừa hiện tại. Các phương pháp và tiêu chí bao gồm chính:

• Nguồn dữ liệu: Tìm kiếm Embase, MEDLINE và CENTRAL đến ngày 25 tháng 9 năm 2024 cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) của bệnh nhân trưởng thành có xơ gan và chảy máu đường tiêu hóa trên.
• Lựa chọn nghiên cứu: RCTs so sánh thời gian sử dụng kháng sinh phòng ngừa dài hơn với ngắn hơn (hoặc bất kỳ liệu pháp phòng ngừa nào so với không có). Các trường hợp bị loại trừ bao gồm các nghiên cứu quan sát và ở trẻ em, kháng sinh không hệ thống, và các thử nghiệm không báo cáo tỷ lệ tử vong hoặc tái chảy máu sớm.
• Kết quả: Kết quả chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân với biên độ không thua kém 5% được xác định trước (theo thang hiệu số rủi ro). Kết quả phụ bao gồm tái chảy máu sớm và các nhiễm khuẩn do vi khuẩn được định nghĩa trong nghiên cứu.
• Phân tích: Phân tích tổng hợp ngẫu nhiên bayesian sử dụng prior không thông tin cho hiệu ứng và prior yếu thông tin cho sự không đồng nhất. Phân tích tiểu nhóm sau hoc tập trung vào các thử nghiệm được công bố sau năm 2004 để xem xét những tiến bộ trong chăm sóc.
• Đánh giá chất lượng: Nguy cơ thiên lệch được đánh giá bằng công cụ Cochrane Risk of Bias 2.

Các kết luận chính

Mười bốn RCTs với 1,322 người tham gia được bao gồm; 90.9% bệnh nhân có chảy máu tĩnh mạch thực quản. Đặc điểm của các thử nghiệm là khác nhau: các loại kháng sinh được sử dụng, thời gian (1-10 ngày), nhóm đối chứng (không phòng ngừa hoặc liệu pháp ngắn hơn), và các định nghĩa của nhiễm khuẩn khác nhau. Chất lượng tổng thể của các nghiên cứu dao động từ thấp đến trung bình; không có nghiên cứu nào báo cáo các sự cố bất lợi do kháng sinh.

Kết quả chính—Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân

– Các liệu pháp kháng sinh ngắn hơn (bao gồm việc bỏ qua phòng ngừa) có xác suất 97.3% không thua kém so với các liệu pháp dài hơn (5-7 ngày) về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

– Hiệu số rủi ro ước tính (RD) cho tỷ lệ tử vong là 0.9% ủng hộ liệu pháp dài hơn, nhưng khoảng tin cậy 95% (95% CrI) vượt qua cả hại và lợi (RD −2.6 đến 4.9), phù hợp với không có hiệu ứng điều trị rõ ràng.

Kết quả phụ—Tái chảy máu sớm và nhiễm khuẩn do vi khuẩn

– Tái chảy máu sớm: Các liệu pháp ngắn hơn có xác suất 73.8% không thua kém cho tái chảy máu sớm. Điểm ước tính RD là 2.9% ủng hộ liệu pháp dài hơn, nhưng với khoảng CrI rộng (−4.2 đến 10.0), hạn chế sự chắc chắn.

– Nhiễm khuẩn do vi khuẩn: Các thử nghiệm báo cáo nhiều nhiễm khuẩn do vi khuẩn được định nghĩa trong nghiên cứu hơn với liệu pháp ngắn hơn hoặc không có (RD 15.2%; 95% CrI 5.0 đến 25.9), kết quả này là vững chắc về mặt thống kê trong các thử nghiệm được bao gồm.

Kết quả tiểu nhóm theo thời gian (sau 2004)

– Trong các thử nghiệm được thực hiện hoặc công bố sau năm 2004, xác suất rằng các liệu pháp ngắn hơn không thua kém tăng lên trong các kết quả (tử vong, tái chảy máu sớm, nhiễm khuẩn), gợi ý rằng chăm sóc đương đại có thể làm giảm lợi ích mà trước đây được gán cho việc sử dụng kháng sinh phòng ngừa kéo dài.

Giải thích các kích thước hiệu ứng

Mặc dù các ước tính điểm tổng hợp cho thấy sự khác biệt tuyệt đối nhỏ về tỷ lệ tử vong và tái chảy máu ủng hộ liệu pháp dài hơn, nhưng khoảng tin cậy rộng và tương thích với các hiệu ứng lâm sàng không quan trọng. Tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn do vi khuẩn được định nghĩa trong nghiên cứu với liệu pháp ngắn hơn là nhất quán hơn—nhưng sự không đồng nhất trong cách định nghĩa, chẩn đoán và đánh giá các nhiễm khuẩn trong các thử nghiệm cũ hơn gây lo ngại rằng thiên lệch phát hiện hoặc sự không nhất quán trong xác định có thể đã làm phình to tín hiệu này.

Sức mạnh và hạn chế của nghiên cứu

Sức mạnh:

• Tập trung vào bằng chứng ngẫu nhiên với khung không thua kém rõ ràng và biên độ lâm sàng được xác định trước.
• Sử dụng các phương pháp phân tích tổng hợp bayesian cung cấp xác suất không thua kém trực tiếp và xử lý sự không chắc chắn trong các tập bằng chứng nhỏ hoặc không đồng nhất.
• Phân tích tiểu nhóm theo thời gian công nhận sự thay đổi trong tiêu chuẩn chăm sóc và các can thiệp hỗ trợ.

Hạn chế:

• Hầu hết các thử nghiệm được bao gồm là nhỏ, cũ và có chất lượng từ thấp đến trung bình theo tiêu chuẩn đương đại; nhiều thử nghiệm thiếu mù hóa và có các định nghĩa kết quả khác nhau, đặc biệt là đối với các nhiễm khuẩn do vi khuẩn.
• Các loại kháng sinh, các mô hình kháng thuốc địa phương và chăm sóc hỗ trợ đã thay đổi kể từ khi nhiều thử nghiệm được thực hiện; các thử nghiệm cũ thường tiền đề của việc sử dụng bắn đứt tĩnh mạch thực quản, các tác nhân co mạch, và chiến lược TIPS sớm.
• Không có thử nghiệm nào báo cáo các sự cố bất lợi do kháng sinh, và không có thử nghiệm nào đủ lớn để đánh giá một cách đáng tin cậy các tác hại hiếm nhưng quan trọng (ví dụ, nhiễm Clostridioides difficile, lựa chọn các loài kháng thuốc).
• Phân tích tổng hợp bao gồm cả các so sánh giữa liệu pháp ngắn hơn và 5-7 ngày và giữa bất kỳ liệu pháp phòng ngừa nào và không có; việc tổng hợp các so sánh này tăng cường sự không đồng nhất lâm sàng.

Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng

Tại sao tỷ lệ tử vong có thể không cải thiện mặc dù ít nhiễm khuẩn hơn với liệu pháp phòng ngừa? Nếu chăm sóc cầm máu và chăm sóc cấp cứu hiện đại giảm tái chảy máu và suy đa tạng, thì lợi ích tỷ lệ tử vong tăng thêm từ việc ngăn ngừa các nhiễm khuẩn do vi khuẩn có thể nhỏ hơn so với các thời kỳ trước. Sự tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn được báo cáo với liệu pháp ngắn hơn là hợp lý về mặt sinh học, nhưng sự không đồng nhất trong phát hiện và các thiên lệch tiềm ẩn (thiết kế không mù, ngưỡng chẩn đoán khác nhau) hạn chế sự tự tin rằng các nhiễm khuẩn này có hậu quả lâm sàng.

Ý nghĩa thực tế cho bác sĩ:

• Hiểu kết quả như là thách thức nhưng không quyết định. Phân tích tổng hợp thách thức cơ sở bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng kháng sinh phòng ngừa 5-7 ngày phổ biến, nhưng nó không đòi hỏi phải thay đổi hướng dẫn ngay lập tức.
• Quyết định liệu pháp phòng ngừa cá nhân. Xem xét sử dụng liệu pháp ngắn hạn hoặc chọn lọc cho bệnh nhân có nguy cơ thấp (ví dụ, Child-Pugh A–B không có nhiễm khuẩn hoạt động, kiểm soát nội soi nhanh chóng) trong khi tiếp tục sử dụng liệu pháp 5-7 ngày tiêu chuẩn cho bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ, xơ gan nặng, sốc kéo dài, chảy máu không kiểm soát, suy thận, hoặc có nhiễm khuẩn khi nhập viện).
• Khi sử dụng kháng sinh, hãy chọn các loại phù hợp với mô hình kháng thuốc địa phương. Nhiều hướng dẫn ưu tiên các cephalosporin thế hệ thứ ba (ví dụ, ceftriaxone) so với các fluoroquinolon uống ở nơi có kháng thuốc quinolon phổ biến.
• Quản lý và theo dõi kháng sinh: Hãy cảnh giác với các sự cố bất lợi do kháng sinh và các loài kháng thuốc. Ghi rõ chỉ định và thời gian dự kiến và đánh giá lại hàng ngày.

Ý nghĩa về chính sách và nghiên cứu:

• Cần có các RCTs chất lượng cao, đương đại ngẫu nhiên hóa bệnh nhân xơ gan và chảy máu đường tiêu hóa trên vào các chiến lược kháng sinh được định nghĩa rõ (ví dụ, không có, liều đơn hoặc 48-72 giờ, so với 5-7 ngày), phân loại theo nguồn chảy máu và mức độ nghiêm trọng, và bao gồm các can thiệp nội soi và cứu chữa hiện đại.
• Các thử nghiệm nên xác định trước các định nghĩa nhiễm khuẩn khách quan và thu thập dữ liệu về kháng thuốc kháng sinh và các tác hại (bao gồm C. difficile), và xem xét các kết quả của hệ thống y tế như thời gian nằm viện và phơi nhiễm kháng sinh.

Kết luận

Phân tích tổng hợp bayesian năm 2025 của Prosty et al. nghi ngờ lợi ích về tỷ lệ tử vong được gán cho việc sử dụng kháng sinh phòng ngừa 5-7 ngày sau chảy máu đường tiêu hóa trên ở bệnh nhân xơ gan. Mặc dù liệu pháp phòng ngừa đã giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn do vi khuẩn được định nghĩa trong nghiên cứu, nhưng các vấn đề về phương pháp và sự không đồng nhất hạn chế sự tự tin rằng điều này chuyển hóa thành lợi ích tỷ lệ tử vong trong thực hành hiện đại. Các bác sĩ nên cân nhắc giữa các khuyến nghị hướng dẫn cũ và bằng chứng đang tiến triển, vi khuẩn học địa phương, các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân, và các nguyên tắc quản lý kháng sinh. Thay đổi thực hành quyết định sẽ yêu cầu các thử nghiệm ngẫu nhiên đương đại, có đủ sức mạnh.

Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov

Xem ấn phẩm gốc để biết chi tiết về tài trợ và tiết lộ: Prosty C, Noutsios D, Dubé LR, et al. Prophylactic Antibiotics for Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients With Cirrhosis: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. JAMA Intern Med. 2025;185(10):1194-1203. doi:10.1001/jamainternmed.2025.3832.

Tài liệu tham khảo

1. Prosty C, Noutsios D, Dubé LR, Baden R, Davar K, Freling S, Bhuket T, Yee HF Jr, Spellberg B, McDonald EG, Lee TC. Prophylactic Antibiotics for Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients With Cirrhosis: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. JAMA Intern Med. 2025 Oct 1;185(10):1194-1203. doi:10.1001/jamainternmed.2025.3832.

2. De Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. Journal of Hepatology. 2015;63(3):743-752. doi:10.1016/j.jhep.2015.05.022.

3. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines: Management of decompensated cirrhosis. Journal of Hepatology. 2018;69(2):406-460. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.024.

Lưu ý: Các tài liệu hướng dẫn bổ sung từ các hội nghị khu vực (AASLD, hướng dẫn quốc gia) và dữ liệu về kháng thuốc kháng sinh địa phương nên được tham khảo khi áp dụng các kết quả này vào thực hành.