Phơi Nhiễm Anti-CGRP mAbs và Propranolol Trong Đầu Thai Kỳ: Nguy Cơ Sẩy Thai Tự Nhiên Có Tăng?

Điểm nổi bật

• Phơi nhiễm với kháng thể đơn dòng kháng CGRP (anti-CGRP mAbs) trong đầu thai kỳ có liên quan đến nguy cơ sẩy thai tự nhiên tăng lên.

• Phơi nhiễm propranolol trong đầu thai kỳ không liên quan đến nguy cơ sẩy thai tự nhiên tăng lên.

• Nghiên cứu nhấn mạnh الحاجة tư vấn thận trọng và cần đánh giá thêm về tính an toàn của anti-CGRP mAbs ở người mang thai.

• Kết quả được rút ra từ một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu quy mô lớn, sử dụng dữ liệu yêu cầu bồi hoàn bảo hiểm trong thực tế lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu

Migraine là một rối loạn thần kinh phổ biến, ảnh hưởng không tương xứng đến những người trong độ tuổi sinh sản, làm suy giảm chất lượng cuộc sống và chức năng hoạt động. Việc kiểm soát bệnh trong thai kỳ vẫn là một thách thức do lo ngại về độ an toàn của nhiều thuốc dự phòng đã được thiết lập. Sự ra đời của kháng thể đơn dòng kháng peptide liên quan đến gen calcitonin (calcitonin gene-related peptide, CGRP) đã tạo ra bước tiến lớn trong phòng ngừa migraine bằng cách tác động vào một neuropeptide then chốt tham gia vào sinh lý bệnh migraine. Tuy nhiên, CGRP cũng có vai trò sinh lý quan trọng, đặc biệt trong điều hòa mạch máu và phát triển nhau thai, do đó làm nảy sinh mối quan ngại lý thuyết về việc sử dụng anti-CGRP mAbs trong thai kỳ.

Propranolol, một thuốc chẹn beta không chọn lọc, đã được sử dụng ngoài chỉ định trong dự phòng migraine trong nhiều năm và có mức độ được nghiên cứu ở thai kỳ tương đối tốt hơn. Việc hiểu rõ nguy cơ so sánh giữa các phương pháp điều trị này trong thai kỳ là rất quan trọng để ra quyết định lâm sàng và tư vấn người bệnh một cách đầy đủ.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này phân tích dữ liệu từ đoàn hệ AM-PREGNANT, khai thác cơ sở dữ liệu Merative MarketScan Commercial Database giai đoạn 2018 đến 2021. Đoàn hệ bao gồm 7.991.200 thai kỳ được xác định trong cơ sở dữ liệu, trong đó 7.119 người đóng góp 7.579 thai đơn đáp ứng tiêu chuẩn chọn vào nghiêm ngặt. Tiêu chuẩn bao gồm tuổi từ 15 đến 45, tham gia bảo hiểm liên tục, chẩn đoán migraine trước mang thai hoặc sử dụng thuốc liên quan trong vòng 6 tháng trước kỳ kinh cuối (last menstrual period, LMP) sau ngày 1 tháng 11 năm 2018, và có kết cục thai kỳ hoặc bị kiểm duyệt trước ngày 31 tháng 12 năm 2021.

Phơi nhiễm được định nghĩa là có ít nhất một đơn thuốc đã được cấp phát hoặc một yêu cầu thanh toán thủ thuật tiêm đối với anti-CGRP mAbs (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) hoặc propranolol trong đầu thai kỳ, được mô hình hóa như phơi nhiễm biến thiên theo thời gian để phản ánh sự thay đổi nguy cơ theo tiến trình thai kỳ. Thời gian theo dõi kéo dài đến hết 20 tuần thai hoặc cho đến khi sẩy thai tự nhiên hay bị kiểm duyệt.

Điểm cuối chính là sẩy thai tự nhiên xảy ra ở hoặc trước 20 tuần thai. Mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox đa biến, đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu như bệnh đồng mắc và thuốc dùng kèm, được sử dụng để ước tính tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) đối với nguy cơ sẩy thai tự nhiên.

Kết quả chính

Trong 7.579 thai kỳ thuộc 7.119 người (tuổi trung bình 31,6 ± 5,5), ghi nhận 1.862 trường hợp sẩy thai tự nhiên. Khi phân tầng theo phơi nhiễm thuốc, có 100 trường hợp sẩy thai tự nhiên (28,6%) xảy ra trong thời gian phơi nhiễm với anti-CGRP mAbs, trong khi 37 trường hợp (12,8%) xảy ra trong thời gian phơi nhiễm propranolol mà không có phơi nhiễm đồng thời với anti-CGRP mAbs.

Phân tích đã hiệu chỉnh cho thấy phơi nhiễm anti-CGRP mAbs liên quan đến nguy cơ sẩy thai tự nhiên tăng có ý nghĩa thống kê so với thai kỳ không phơi nhiễm (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh [adjusted hazard ratio, aHR] 1,42; khoảng tin cậy [CI] 95% 1,12–1,80). Mối liên quan này vẫn còn trong các mô hình đã hiệu chỉnh sai lệch, có tính đến khả năng nhiễu chưa đo lường (HR 1,33; khoảng mô phỏng 95% 1,23–1,45), cho thấy tính bền vững của kết quả.

Ngược lại, phơi nhiễm propranolol không liên quan đến sự gia tăng có ý nghĩa về nguy cơ sẩy thai tự nhiên (aHR 1,02; CI 95% 0,71–1,47), và kết quả này nhất quán trong các phân tích đã hiệu chỉnh sai lệch (HR 1,00; khoảng SI 95% 0,96–1,03).

Các kết quả này gợi ý một tín hiệu an toàn tiềm tàng liên quan đến phơi nhiễm anti-CGRP mAbs trong đầu thai kỳ, do đó cần diễn giải thận trọng trong khi chờ các nghiên cứu xác nhận.

Bình luận của chuyên gia

Các kết quả này là một bước tiến quan trọng trong việc hiểu biết về độ an toàn của điều trị migraine trong thai kỳ. Điểm mạnh của nghiên cứu nằm ở nguồn dữ liệu thực hành lâm sàng quy mô lớn và phương pháp hiệu chỉnh thống kê chặt chẽ. Tuy nhiên, do thiết kế quan sát, nghiên cứu vốn bị hạn chế trong suy luận nhân quả vì vẫn có thể còn nhiễu tồn dư mặc dù đã áp dụng các phương pháp hiệu chỉnh sai lệch.

Về cơ chế, CGRP được biết là góp phần vào giãn mạch và xâm nhập của trophoblast, những quá trình then chốt trong phát triển nhau thai. Việc ức chế các con đường của CGRP có thể hợp lý về mặt sinh học làm gián đoạn các quá trình này, từ đó làm tăng nguy cơ sẩy thai. Tính hợp lý sinh học này củng cố mối liên quan dịch tễ học đã quan sát được.

Các hướng dẫn hiện hành nhìn chung khuyến nghị hạn chế sử dụng các thuốc phòng migraine mới trong thai kỳ do thiếu dữ liệu an toàn sinh sản đầy đủ. Nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tư vấn bệnh nhân một cách thận trọng, thảo luận nguy cơ tiềm tàng, và cân nhắc các lựa chọn điều trị đã được thiết lập như propranolol khi phù hợp.

Cần thêm dữ liệu giám sát an toàn thuốc tiền cứu và dữ liệu từ các sổ đăng ký thai kỳ để làm rõ nguy cơ tuyệt đối và tương đối, đánh giá mối quan hệ liều–đáp ứng, và định hướng thời điểm cũng như thời gian điều trị.

Kết luận

Tóm lại, phơi nhiễm anti-CGRP mAbs trong đầu thai kỳ có liên quan đến nguy cơ sẩy thai tự nhiên tăng ở mức độ vừa phải, trong khi phơi nhiễm propranolol không làm tăng nguy cơ một cách có ý nghĩa. Những phát hiện này cho thấy còn một khoảng trống kiến thức quan trọng về hồ sơ an toàn sinh sản của các liệu pháp migraine mới được đưa vào sử dụng và củng cố nhu cầu thảo luận đầy đủ về cân bằng lợi ích–nguy cơ ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.

Nhà lâm sàng nên cân nhắc các dữ liệu an toàn mới nổi này khi quản lý migraine trong thai kỳ, đồng thời ưu tiên tư vấn dựa trên bằng chứng và các quyết định điều trị cá thể hóa. Cần tiếp tục nghiên cứu để làm sáng tỏ độ an toàn của anti-CGRP mAbs trong thai kỳ và tối ưu hóa chăm sóc migraine cho nhóm dân số dễ tổn thương này.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi dữ liệu và nguồn lực từ Merative MarketScan Commercial Database và đoàn hệ AM-PREGNANT. Các nguồn tài trợ cụ thể cho nghiên cứu này không được nêu chi tiết trong bài báo. Không có đăng ký thử nghiệm lâm sàng nào liên quan đến phân tích hồi cứu này.

Tài liệu tham khảo

• Flatman LK, Leal LF, Leroux E, Lipton RB, Bérard A. Early Pregnancy Use of Anti-CGRP Monoclonal Antibodies and Propranolol and Spontaneous Abortion Risk. JAMA Neurol. 2026 Oct 12. PMID: 42862583.

• Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM. Calcitonin gene-related peptide and migraine current understanding and implications. Headache. 2020;60(8):1567-1577.

• Kuehn BM. Pregnancy and migraine: Considerations for treatment and safety. JAMA. 2021;326(3):211-213.

• Robinson JD, Jansen ED, Siegel DM. Beta-blockers in pregnancy: Systematic review of risks and benefits. Am J Obstet Gynecol. 2023;228(1):43-50.