Giới thiệu: Thách thức kéo dài về việc gây mê tối ưu trong ICU
Trong nhiều thập kỷ, các bác sĩ quản lý bệnh nhân đang thở máy đã phải đối mặt với ‘mâu thuẫn gây mê.’ Mặc dù gây mê là cần thiết để đảm bảo sự thoải mái, an toàn và đồng bộ với máy thở, nhưng gây mê quá mức hoặc kéo dài có liên quan trực tiếp đến việc cai máy thở muộn, tỷ lệ hoang tưởng tăng và thời gian lưu trú lâu hơn tại đơn vị chăm sóc tích cực (ICU). Propofol, một chất đối kháng thụ thể GABA, đã lâu nay vẫn là nền tảng của việc gây mê trong ICU nhờ tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chất đối kháng thụ thể adrenergic alpha-2—cụ thể là dexmedetomidine và clonidine—đã mang lại một lựa chọn thay thế lý thuyết tốt hơn. Các chất này cung cấp ‘gây mê hợp tác,’ nơi bệnh nhân vẫn có thể tỉnh táo và tương tác, có thể giúp rút ống thở sớm hơn.
Mặc dù có một số nghiên cứu nhỏ quy mô gợi ý lợi ích, bằng chứng chất lượng cao so sánh ba chất này trong một môi trường thực tế lớn vẫn còn ít. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên A2B, gần đây được công bố trên JAMA, cung cấp cái nhìn quyết định về việc chuyển từ propofol sang gây mê dựa trên chất đối kháng alpha-2 có thực sự mang lại hứa hẹn rút ống nhanh hơn hay không.
Những điểm nổi bật của thử nghiệm A2B
1. Nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt thống kê đáng kể về thời gian đến việc rút ống thành công khi so sánh dexmedetomidine hoặc clonidine với gây mê dựa trên propofol.
2. Chất đối kháng alpha-2 có liên quan đến tỷ lệ sự cố bất lợi lâm sàng cao hơn đáng kể, bao gồm nhịp tim chậm nặng và kích thích bệnh nhân.
3. Kết quả này nhất quán trong các nhóm bệnh nhân phụ khác nhau, bao gồm những người bị nhiễm trùng huyết và có điểm tổn thương cơ quan cao, cho thấy kết quả có thể áp dụng rộng rãi cho dân số ICU nói chung.
Thiết kế nghiên cứu: Tiếp cận đa trung tâm thực tế
Thử nghiệm A2B là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, thực tế được thực hiện tại 41 ICU ở Vương quốc Anh. Từ tháng 12 năm 2018 đến tháng 10 năm 2023, các nhà nghiên cứu đã tuyển chọn 1.404 bệnh nhân trưởng thành đã được thở máy trong vòng 48 giờ và dự kiến sẽ cần tiếp tục thở máy ít nhất 48 giờ nữa. Tại thời điểm đăng ký, tất cả bệnh nhân đều đang nhận propofol và một opioid.
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành ba nhóm:
1. Gây mê dựa trên dexmedetomidine
2. Gây mê dựa trên clonidine
3. Gây mê dựa trên propofol (Chăm sóc thông thường)
Mục tiêu chính là đánh giá thời gian từ khi phân ngẫu nhiên đến việc rút ống thành công. Các bác sĩ tuân theo các thuật toán bên giường nhằm mục tiêu đạt điểm thang đánh giá kích thích-gây mê Richmond (RASS) từ -2 đến 1. Trong các nhóm chất đối kháng alpha-2, propofol được giảm dần khi thuốc thử nghiệm được tăng liều. Nếu chất chính không duy trì được độ sâu gây mê mục tiêu, propofol bổ sung được phép sử dụng.
Figure 1. Flow Diagram for Screening, Randomization, and Follow-Up in the Study.
Kết quả chính: Không có đường tắt nào để rút ống
Kết quả của thử nghiệm A2B rất đáng chú ý vì sự thiếu ưu việt của các chiến lược gây mê mới. Kết quả chính—thời gian đến việc rút ống thành công—không cho thấy lợi thế đáng kể nào cho dexmedetomidine hoặc clonidine so với propofol.
Thời gian rút ống và phân tích thống kê
Thời gian trung bình từ khi phân ngẫu nhiên đến việc rút ống thành công là:
– 136 giờ cho dexmedetomidine (KTC 95%, 117-150)
– 146 giờ cho clonidine (KTC 95%, 124-168)
– 162 giờ cho propofol (KTC 95%, 136-170)
Mặc dù thời gian trung bình tuyệt đối ngắn hơn cho dexmedetomidine, nhưng tỷ lệ nguy cơ phân phối (HR) cho thời gian đến việc rút ống thành công là 1.09 (KTC 95%, 0.96-1.25; P = .20) cho dexmedetomidine so với propofol và 1.05 (KTC 95%, 0.95-1.17; P = .34) cho clonidine so với propofol. Cả hai đều không đạt ngưỡng thống kê đáng kể.
Table 2. Primary and Secondary Outcomes.
| Sedation group | Absolute difference, % (95% CI)a | Relative difference, hazard ratio (95% CI) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dexmedetomidine | Clonidine | Propofol | Dexmedetomidine vs propofol | Clonidine vs propofol | Dexmedetomidine vs propofol | Clonidine vs propofol | |
| No. of patients | 457 | 476 | 471 | ||||
| Primary outcome | |||||||
| Time to successful extubation, median (95% CI), h | 136 (117 to 150) | 146 (124 to 168) | 162 (136 to 170) | 3.13 (−2.33 to 8.43)b | 1.77 (−3.25 to 6.90)b | 1.09 (0.96 to 1.25) | 1.05 (0.95 to 1.17) |
| P value | .20 | .34 | |||||
| Secondary outcomes | |||||||
| Mortality, No./total (%) | |||||||
| In ICU | 96/454 (21) | 103/472 (22) | 105/467 (22) | −1.34 (−6.67 to 4.01) | −0.66 (−5.98 to 4.66) | 0.95 (0.72 to 1.26) | 0.98 (0.74 to 1.28) |
| At 90 d | 122/457 (27) | 138/476 (29) | 135/471 (29) | −1.97 (−7.71 to 3.80) | 0.33 (−5.44 to 6.09) | 0.95 (0.74 to 1.21) | 1.03 (0.82 to 1.31) |
| At 180 d | 132/457 (29) | 145/476 (30) | 141/471 (30) | −1.05 (−6.91 to 4.81) | 0.53 (−5.32 to 6.37) | 0.98 (0.77 to 1.24) | 1.04 (0.82 to 1.31) |
| Time from randomization to ICU discharge, median (95% CI), d | 11 (10 to 12) | 12 (10 to 13) | 12 (11 to 13) | 1.05 (0.92 to 1.19) | 1.01 (0.91 to 1.12) | ||
| Time to optimization of sedation | |||||||
| No. of 12-h nursing shifts from randomization to first RASS score of ≥−2, median (95% CI) | 2 (2 to 2) | 2 (2 to 2) | 2 (2 to 2) | 1.06 (0.96 to 1.17) | 1.06 (0.97 to 1.16) | ||
| Time from randomization to first day with optimum sedation (no recorded agitation, unnecessary deep sedation, or pain behavior), median (95% CI), d | 3 (3 to 4) | 3 (3 to 4) | 3 (2 to 3) | 0.94 (0.83 to 1.07) | 0.95 (0.82 to 1.10) | ||
| Patients with ≥1 event, No. (%) | |||||||
| Serious adverse eventsc | 20 (4.4) | 12 (2.5) | 4 (0.8) | ||||
| Adverse eventsd | 47 (10.3) | 26 (5.5) | 16 (3.4) | ||||
| Long-term patient-centered outcomes at 90 d | |||||||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) visual analog scale score, mean (SD)e,f | (n = 93) 68 (18) | (n = 105) 60 (21) | (n = 120) 63 (23) | MD, 4.99 (−0.64 to 10.63) | MD, −2.13 (−7.58 to 3.32) | ||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) index score (excluding deaths), mean (SD)f,g | (n = 92) 0.59 (0.29) | (n = 103) 0.57 (0.28) | (n = 118) 0.54 (0.33) | MD, 0.05 (−0.04 to 0.13) | MD, 0.02 (−0.06 to 0.10) | ||
| Long-term patient-centered outcomes at 180 d | |||||||
| Hospital Anxiety and Depression Scale score, mean (SD)f,h | (n = 69) 13.4 (9.9) | (n = 80) 13.6 (9.6) | (n = 85) 14.8 (9.5) | MD, −1.41 (−4.49 to 1.68) | MD, −1.18 (−4.14 to 1.79) | ||
| Revised Impact of Events Scale (posttraumatic stress) score, mean (SD)f,i | (n = 62) 24.6 (20.8) | (n = 71) 22.7 (21.7) | (n = 71) 30.6 (24.9) | MD, −6.06 (−13.80 to 1.69) | MD, −7.97 (−15.45 to −0.49) | ||
| Telephone Montreal Cognitive Assessment score, mean (SD)f,j | (n = 67) 16.5 (3.5) | (n = 57) 17.0 (3.3) | (n = 63) 16.3 (4.0) | MD, 0.16 (−1.09 to 1.40) | MD, 0.66 (−0.63 to 1.96) | ||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) visual analog scale score, mean (SD)e,f | (n = 71) 68 (23) | (n = 84) 67 (20) | (n = 90) 66 (23) | MD, 0.82 (−6.00 to 7.64) | MD, 0.28 (−6.22 to 6.79) | ||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) index score, mean (SD)f,g | (n = 69) 0.61 (0.35) | (n = 83) 0.61 (0.29) | (n = 88) 0.54 (0.34) | MD, 0.06 (−0.04 to 0.17) | MD, 0.07 (−0.03 to 0.16) | ||
Figure 2. Cumulative Incidence Plot for Time From Randomization to Successful Extubation.
The median duration of follow-up was 4.7 days (IQR, 2.0-9.8 days) for dexmedetomidine; 4.9 days (IQR, 2.0-10.8 days) for clonidine; and 5.0 days (IQR, 2.2-11.2 days) for propofol. There were initially 456 patients at risk in the dexmedetomidine group rather than 457 because information on ultimate extubation status was not available for 1 patient
Kết quả phụ và hồ sơ an toàn
Có lẽ đáng lo ngại hơn là việc thiếu hiệu quả là dữ liệu an toàn và khả năng dung nạp. Bệnh nhân trong các nhóm chất đối kháng alpha-2 trải qua tỷ lệ kích thích và bất ổn tim mạch cao hơn:
– Kích thích: Hệ số nguy cơ (RR) cho kích thích là 1.54 cho dexmedetomidine và 1.55 cho clonidine so với propofol. Điều này cho thấy rằng mặc dù bệnh nhân ‘tỉnh táo’ hơn, họ cũng có thể gặp nhiều khó khăn hoặc khó kiểm soát hơn trong giai đoạn cai máy thở.
– Nhịp tim chậm nặng: Tần suất tim dưới 50 lần/phút xảy ra nhiều hơn đáng kể với dexmedetomidine (RR 1.62) và clonidine (RR 1.58).
– Tử vong: Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong sau 180 ngày giữa các nhóm, xác nhận rằng mặc dù các loại thuốc này thay đổi quỹ đạo gây mê, chúng không làm thay đổi rủi ro tử vong trong dân số này.
Figure 3. Box-and-Whisker Plots Showing the Highest Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) Scores Achieved.
Includes patients who have not yet achieved the primary outcome.
Bình luận chuyên gia: Giải thích kết quả trung lập
Thử nghiệm A2B theo sau thử nghiệm SPICE III, cũng không chứng minh được lợi ích về tỷ lệ tử vong cho dexmedetomidine. Tuy nhiên, A2B độc đáo ở chỗ so sánh trực tiếp với clonidine và tập trung vào việc chuyển đổi thực tế từ propofol.
Một số yếu tố có thể giải thích tại sao chất đối kháng alpha-2 không vượt trội hơn propofol. Thứ nhất, ‘chăm sóc thông thường’ hiện đại với propofol đã cải thiện đáng kể. Trong thử nghiệm A2B, nhóm propofol được quản lý với mục tiêu gây mê nhẹ (RASS -2 đến 1), có thể đã giảm thiểu ‘gây mê quá mức’ truyền thống liên quan đến các chất đối kháng GABA. Khi propofol được sử dụng thận trọng với liều thấp để duy trì trạng thái nhẹ, sự thải trừ nhanh của nó làm cho nó trở thành một đối thủ mạnh mẽ cho bất kỳ nghiên cứu cai máy nào.
Thứ hai, tỷ lệ kích thích cao hơn trong các nhóm dexmedetomidine và clonidine có thể đã vô tình làm chậm việc rút ống. Các bác sĩ có thể ngần ngại rút ống một bệnh nhân bị kích thích hoặc thở nhanh, ngay cả khi những triệu chứng đó là tác dụng phụ của việc chuyển đổi gây mê thay vì dấu hiệu của suy hô hấp.
Thứ ba, hồ sơ dược động học của clonidine—có thời gian bán thải dài hơn và sự thải trừ kém dự đoán hơn so với dexmedetomidine—có thể khiến nó kém phù hợp trong môi trường cai máy thở động của ICU. Tuy nhiên, ngay cả dexmedetomidine, với hồ sơ thuận lợi hơn, cũng không làm thay đổi đáng kể thời gian rút ống.
Cơ sở sinh học và hiểu biết về cơ chế
Chất đối kháng alpha-2 hoạt động bằng cách ức chế sự giải phóng noradrenaline từ locus coeruleus, tạo ra trạng thái giống như giấc ngủ không REM tự nhiên. Trái lại, propofol tăng cường truyền dẫn GABA, dẫn đến sự ức chế sâu hơn hệ thần kinh trung ương. Lý do sinh học để sử dụng chất đối kháng alpha-2 là tránh sự ‘tắt não toàn diện’ của các chất đối kháng GABA, bệnh nhân sẽ duy trì tốt hơn sự thúc đẩy hô hấp và rõ ràng về mặt nhận thức.
Tuy nhiên, kết quả của A2B cho thấy ‘rõ ràng’ mà chất đối kháng alpha-2 cung cấp thường đi kèm với chi phí mất điều hòa giao cảm (nhịp tim chậm) hoặc kiểm soát không đầy đủ sự khó chịu liên quan đến ống nội khí quản (kích thích). Đối với nhiều bệnh nhân, ‘gây mê nặng’ nhưng ổn định hơn do propofol cung cấp có thể thực sự giúp thúc đẩy tiến trình cai máy một cách có trật tự hơn bằng cách ngăn ngừa căng thẳng sinh lý do kích thích.
Kết luận: Ý nghĩa lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên A2B cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng đối với dân số bệnh nhân nặng trưởng thành nói chung yêu cầu thở máy, dexmedetomidine hoặc clonidine không nên được xem là ‘viên đạn ma thuật’ siêu việt để giảm thời gian thở máy. Propofol vẫn là một lựa chọn an toàn, hiệu quả và thường ổn định hơn để duy trì mục tiêu gây mê nhẹ.
Các bác sĩ nên tiếp tục ưu tiên độ sâu gây mê (mục tiêu RASS -2 đến 1) hơn là lựa chọn cụ thể của chất. Mặc dù dexmedetomidine vẫn có thể có vai trò trong các tình huống cụ thể—như bệnh nhân bị hoang tưởng kháng trị hoặc khó cai máy do ức chế hô hấp do propofol—sử dụng thường xuyên của nó như một thay thế chính cho propofol để tăng tốc rút ống không được hỗ trợ bởi bằng chứng cấp cao này.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Chương trình Đánh giá Công nghệ Y tế của Viện Nghiên cứu Y tế và Chăm sóc Quốc gia (NIHR). Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT03653832).
Reference:
Walsh TS, Parker RA, Aitken LM, McKenzie CA, Emerson L, Boyd J, Macdonald A, Beveridge G, Giddings A, Hope D, Irvine S, Tuck S, Lone NI, Kydonaki K, Norrie J, Brealey D, Antcliffe D, Reay M, Williams A, Bewley J, Creagh-Brown B, McAuley DF, Dark P, Wise MP, Gordon AC, Perkins GD, Reade MC, Blackwood B, MacLullich A, Glen R, Page VJ, Weir CJ; A2B Trial Investigators. Dexmedetomidine- or Clonidine-Based Sedation Compared With Propofol in Critically Ill Patients: The A2B Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Jul 1;334(1):32-45. doi: 10.1001/jama.2025.7200. Erratum in: JAMA. 2025 Dec 4. doi: 10.1001/jama.2025.23530. PMID: 40388916; PMCID: PMC12090071.