Điểm nổi bật
– Nghiên cứu LITMUS xác định và thẩm định các dấu ấn sinh học không xâm lấn để chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), bao gồm viêm gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa có nguy cơ cao (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH) và các giai đoạn xơ hóa.
– Các bộ đa dấu ấn proteomic, đặc biệt là SomaSignal, cho thấy độ chính xác chẩn đoán rất cao, vượt ngưỡng diện tích dưới đường cong (area under the curve, AUC) 0,80, ủng hộ khả năng thay thế sinh thiết.
– Các chiến lược xét nghiệm tuần tự có tích hợp gamma-glutamyl transferase (GGT) giúp tăng hiệu quả phát hiện xơ hóa tiến triển và MASH có nguy cơ cao.
– Kết quả nghiên cứu cung cấp dữ liệu cho hướng dẫn lâm sàng tương lai, đánh giá quản lý và thiết kế thử nghiệm đối với các liệu pháp điều trị MASLD.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), trước đây được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), là một phổ bệnh lý gan hiện diện trên toàn cầu và có liên quan chặt chẽ với hội chứng chuyển hóa. Bệnh bao gồm nhiều mức độ tổn thương gan, từ nhiễm mỡ đến viêm gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa (MASH), xơ hóa và xơ gan. Trong bối cảnh gần đây đã xuất hiện các thuốc điều trị được cơ quan quản lý phê duyệt nhắm vào MASLD, nhu cầu lâm sàng và nghiên cứu về việc triển khai các công cụ chẩn đoán đáng tin cậy, không xâm lấn trở nên cấp thiết. Sinh thiết gan, vốn là tiêu chuẩn vàng hiện nay trong chẩn đoán, vẫn còn hạn chế do tính xâm lấn, biến thiên lấy mẫu và nguy cơ biến chứng, gây cản trở chẩn đoán sớm, phân tầng bệnh và lựa chọn điều trị. Vì vậy, cần khẩn thiết có các dấu ấn sinh học không xâm lấn đã được thẩm định có thể xác định chính xác các giai đoạn bệnh, đặc biệt là MASH có nguy cơ cao và xơ hóa tiến triển cần can thiệp.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu LITMUS (Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis) là một nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm về độ chính xác chẩn đoán, được triển khai tại 13 quốc gia ở châu Âu và Hoa Kỳ. Đoàn hệ gồm 1.590 người trưởng thành mắc MASLD, đã được xác nhận bằng sinh thiết, và được hội chẩn trung tâm dựa trên mô bệnh học gan chấm điểm theo Hệ thống chấm điểm của Mạng lưới Nghiên cứu Lâm sàng viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis Clinical Research Network Scoring System). Tiêu chuẩn mô học này xác định các mục tiêu chính: MASH (Điểm hoạt động bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score, NAS] ≥4 với ít nhất 1 điểm ở mỗi thành phần), MASH có nguy cơ cao (MASH kèm giai đoạn xơ hóa ≥2), xơ hóa tiến triển (giai đoạn ≥3) và xơ gan (giai đoạn 4). Nghiên cứu đánh giá 12 xét nghiệm dấu ấn sinh học đơn lẻ và 18 bộ đa dấu ấn, bao gồm proteomic, hình ảnh học và các thang điểm tổng hợp lâm sàng. Hiệu năng chẩn đoán được đánh giá chủ yếu bằng diện tích dưới đường cong (AUC) từ phân tích đường cong ROC, với tiêu chí chấp nhận tối thiểu (minimum acceptable criterion, MAC) là AUC >0,80 để xem xét khả năng thay thế sinh thiết.
Kết quả chính
Trong số 1.590 người tham gia được phân tích từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 6 năm 2023, 43% có MASH, 38% có MASH nguy cơ cao, 37% có xơ hóa tiến triển và 10% có xơ gan. Nghiên cứu ghi nhận một số kết quả đáng chú ý sau:
Phát hiện MASH có nguy cơ cao: Bộ xét nghiệm dựa trên proteomic SomaSignal đạt độ chính xác chẩn đoán cao nhất với AUC 0,83 (KTC 95%: 0,80–0,85), vượt qua MAC và cho kết quả tốt hơn tất cả các dấu ấn sinh học khác được đánh giá. Không có xét nghiệm đơn lẻ nào đạt MAC trong phát hiện riêng MASH, cho thấy thách thức trong việc xác định hoạt động viêm sớm mà chưa có xơ hóa.
Chẩn đoán xơ hóa tiến triển: SomaSignal một lần nữa cho thấy hiệu năng vượt trội với AUC 0,92 (0,90–0,94). Các bộ đa dấu ấn hiệu quả khác gồm FibroMeter-VCTE (AUC 0,87), Agile 3+ và TSP2 (đều 0,84), và NIS4 (0,82), tất cả đều vượt ngưỡng MAC. Các xét nghiệm này tích hợp dấu ấn huyết thanh với thông số hình ảnh hoặc lâm sàng để nâng cao độ chính xác đánh giá xơ hóa.
Xác định xơ gan: FibroMeter-VCTE cho thấy độ chính xác chẩn đoán cao nhất với AUC 0,94 (0,90–0,97), theo sát là SomaSignal (0,92). Các bộ khác như Agile 3+, Agile 4, ADAPT, ELF, LSM-VCTE và TSP2 cũng cho kết quả mạnh (AUC từ 0,84 đến 0,88).
Chiến lược xét nghiệm tuần tự: Sử dụng gamma-glutamyl transferase (GGT) làm xét nghiệm sàng lọc bước đầu, sau đó là các bộ dấu ấn sinh học xác nhận, đã đáp ứng thành công tiêu chí MAC trong chẩn đoán cả xơ hóa tiến triển và MASH có nguy cơ cao, gợi ý các thuật toán thực tiễn cho quy trình sàng lọc lâm sàng.
Nhận định chuyên gia
Nghiên cứu LITMUS là một nỗ lực mang tính bước ngoặt trong việc thẩm định các dấu ấn sinh học không xâm lấn cho MASLD trên một đoàn hệ đa quốc gia đa dạng. Độ chính xác chẩn đoán cao của các bộ đa dấu ấn—đặc biệt là những bộ có tích hợp dữ liệu proteomic—cho thấy một sự chuyển dịch mang tính thay đổi sang theo dõi bệnh ít xâm lấn hơn và dễ tiếp cận hơn. Những kết quả này ủng hộ việc tích hợp các xét nghiệm proteomic như SomaSignal vào quy trình lâm sàng, giúp cải thiện phân tầng người bệnh và cho phép can thiệp điều trị đích mà không phải mặc định thực hiện sinh thiết.
Tuy nhiên, vẫn còn một số hạn chế. Hiệu năng biến thiên của các dấu ấn đơn lẻ nhấn mạnh tính phức tạp sinh học của cơ chế sinh bệnh MASLD, cho thấy các dấu ấn riêng rẽ hiếm khi phản ánh đầy đủ biểu hiện bệnh đa chiều. Ngoài ra, mặc dù sinh thiết vẫn là tiêu chuẩn vàng, đánh giá mô học cũng gặp biến thiên trong lấy mẫu và diễn giải, điều này có thể ảnh hưởng đến việc phân loại “sự thật nền” (ground truth).
Trong tương lai, cần các nghiên cứu xác thực dọc theo thời gian để đánh giá đáp ứng của dấu ấn sinh học đối với điều trị và khả năng dự báo tiên lượng. Đồng thời, việc chuẩn hóa ngưỡng cắt của dấu ấn sinh học và các thuật toán xét nghiệm giữa các cơ sở y tế là thiết yếu để bảo đảm ứng dụng lâm sàng rộng rãi. Sự công nhận từ cơ quan quản lý và việc đưa vào các hướng dẫn cập nhật cũng sẽ rất quan trọng để chuyển hóa các phát hiện này thành thực hành thường quy.
Kết luận
Nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm LITMUS cho thấy các bộ đa dấu ấn, đặc biệt là các bộ dựa trên proteomic, mang lại giá trị chẩn đoán mạnh trong phát hiện MASH có nguy cơ cao, xơ hóa tiến triển và xơ gan ở MASLD, với tiềm năng thay thế sinh thiết gan. Các thuật toán xét nghiệm tuần tự tích hợp các chỉ số men gan thường quy và các bộ đã được thẩm định có thể tiếp tục tinh chỉnh chẩn đoán và phân luồng người bệnh. Những đột phá này hứa hẹn nâng cao quản lý lâm sàng, tối ưu hóa tuyển chọn vào thử nghiệm lâm sàng và định hướng khung quản lý trong bối cảnh điều trị MASLD đang phát triển.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking. Nghiên cứu có sự hợp tác giữa nhiều trung tâm quốc tế nhằm tăng cường khả năng khái quát hóa của bằng chứng. Nghiên cứu được đăng ký theo các mã định danh thử nghiệm lâm sàng gắn với các sáng kiến của liên danh LITMUS.
Tài liệu tham khảo
Vali Y, Wonders K, Lee J, et al. Non-invasive tests in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: the LITMUS prospective multicentre diagnostic accuracy study. Lancet. 2026;408(10566):1850-1865. doi:10.1016/S0140-6736(26)00923-4
Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84.
Siddiqui MS, Vuppalanchi R, Van Natta ML, et al. Magnetic resonance imaging versus transient elastography for non-invasive evaluation of liver fibrosis and steatohepatitis in non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(3):320-332.
