Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
U nhầy tử cung (USC) đại diện cho một tiểu loại rất hung hãn của ung thư nội mạc tử cung, đặc trưng bởi tiên lượng xấu và tái phát thường xuyên. Mặc dù hóa trị liệu dựa trên platin là phương pháp điều trị hàng đầu, bệnh nhân mắc USC tái phát hoặc kéo dài có ít lựa chọn điều trị và kết quả tổng thể kém. Với sự nhận biết hồi cố của các dị tật gen liên quan đến rối loạn chu kỳ tế bào trong bệnh lý USC, các chất ức chế WEE1 như adavosertib đã nổi lên như là các liệu pháp thử nghiệm hứa hẹn. Adavosertib (AZD1775), một chất ức chế WEE1 chọn lọc, làm gián đoạn điểm kiểm tra G2/M, cho phép tiêu diệt chọn lọc các tế bào ung thư thiếu p53. Các nghiên cứu trước đây ở các khối u rắn khác đã gợi ý về tiềm năng của adavosertib trong việc vượt qua sự kháng hóa chất, xứng đáng được đánh giá trong USC – một nhu cầu y tế chưa được đáp ứng thúc đẩy cuộc thử nghiệm ADAGIO.
Thiết kế nghiên cứu
Cuộc thử nghiệm ADAGIO là một nghiên cứu lâm sàng toàn cầu, giai đoạn IIb, mở, một cánh tay, đa trung tâm (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04590248) nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của adavosertib ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có USC tái phát hoặc kéo dài được xác nhận bằng mô học sau ít nhất một phác đồ hóa trị liệu dựa trên platin. Điều kiện đủ quan trọng bao gồm bệnh có thể đo lường theo tiêu chuẩn RECIST. Bệnh nhân nhận adavosertib đường uống 300 mg mỗi ngày vào ngày 1-5 và 8-12 trong chu kỳ 21 ngày, tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá bởi đánh giá độc lập trung tâm mù (BICR). Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian đáp ứng (DoR), thời gian sống không tiến triển (PFS), hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp thuốc. Phân tích dấu ấn sinh học khám phá được thực hiện trên các mẫu mô lưu trữ để xác định các tương quan phân tử của đáp ứng dựa trên các mối liên hệ trước đó với độ nhạy cảm của adavosertib đối với các khối u đa dạng.
Kết quả chính
Trong số 104 bệnh nhân đủ điều kiện, adavosertib đã thể hiện tỷ lệ đáp ứng khách quan vừa phải là 26,0% (khoảng tin cậy 95% [CI], 17,9–35,5), bao gồm 1 trường hợp đáp ứng hoàn toàn và 26 trường hợp đáp ứng một phần. Thời gian trung bình đáp ứng là 4,7 tháng (95% CI, 3,8–8,3), và thời gian sống không tiến triển trung bình là 2,8 tháng (95% CI, 2,6–3,9). Những kết quả này cho thấy hoạt động chống khối u có ý nghĩa lâm sàng nhưng hạn chế trong quần thể đã được điều trị nhiều lần với ít lựa chọn thay thế.
Phân tích dấu ấn sinh học không tiết lộ bất kỳ biến đổi phân tử dự đoán rõ ràng nào liên quan đến đáp ứng. Tuy nhiên, xu hướng đã xuất hiện liên kết giữa sự khuếch đại CCNE1 hoặc biểu hiện protein cyclin E1 cao với đáp ứng tăng cường đối với adavosertib, ám chỉ rằng rối loạn chu kỳ tế bào có thể là một dấu hiệu làm giàu tiềm năng cho việc ức chế WEE1. Kết quả này cần được xác minh một cách triển vọng.
Đánh giá an toàn cho thấy hầu hết bệnh nhân (97,2%) trải qua các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs), chủ yếu là tiêu chảy (59,6%), buồn nôn (59,6%) và thiếu máu (58,7%). Các TRAEs cấp độ 3 hoặc cao hơn phổ biến, được quan sát ở 60,6% bệnh nhân, với giảm bạch cầu trung tính (21,1%) và mệt mỏi (13,8%) là các sự cố nghiêm trọng phổ biến nhất. Đáng chú ý, 17,4% bệnh nhân ngừng điều trị do các tác dụng phụ do thuốc gây ra trong 14,7% trường hợp, làm nổi bật lo ngại về khả năng dung nạp ở liều lượng và lịch trình được thử nghiệm.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu ADAGIO cung cấp những hiểu biết lâm sàng quan trọng về việc nhắm mục tiêu con đường WEE1 kinase trong USC tái phát, một quần thể có nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng. Tỷ lệ ORR quan sát được 26% cho thấy hoạt động chống khối u có ý nghĩa, xem xét quần thể đã được điều trị nhiều lần và ít lựa chọn điều trị hiện tại. Tuy nhiên, thời gian sống không tiến triển trung bình vừa phải và thời gian đáp ứng ngắn nhấn mạnh nhu cầu tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân và quản lý.
Từ góc độ dịch chuyển, mối liên hệ giả thuyết giữa sự khuếch đại CCNE1/biểu hiện cyclin E1 cao và đáp ứng làm phong phú thêm hiểu biết về các dấu ấn sinh học có thể dự đoán hiệu quả của chất ức chế WEE1. Sự rối loạn cyclin E1 thúc đẩy căng thẳng sao chép, lý thuyết nhạy cảm hóa các tế bào ung thư đối với việc bỏ qua điểm kiểm tra G2/M bởi adavosertib. Tuy nhiên, sự vắng mặt của một dấu ấn sinh học rõ ràng đòi hỏi các thử nghiệm triển vọng hơn với phân loại gen tích hợp.
Hồ sơ độc tính là một cân nhắc quan trọng, với tỷ lệ cao các tác dụng phụ tiêu hóa và huyết học ở liều lượng và lịch trình hiện tại. Điều này thách thức tuân thủ điều trị và nhấn mạnh sự cần thiết phải khám phá các lịch trình liều lượng thay thế, các biện pháp chăm sóc hỗ trợ hoặc các chiến lược kết hợp để cải thiện khả năng dung nạp.
So sánh với các chất điều hòa đích và miễn dịch thử nghiệm khác trong USC tái phát, adavosertib minh họa một cách tiếp cận cơ chế mới nhưng yêu cầu tinh chỉnh để cân bằng hiệu quả với an toàn. Hơn nữa, do là một nghiên cứu một cánh tay không có đối chứng, kết quả nên được diễn giải thận trọng, và các thử nghiệm ngẫu nhiên là cần thiết để xác định vai trò cụ thể của chất.
Kết luận
Cuộc thử nghiệm giai đoạn IIb ADAGIO xác nhận adavosertib là một ứng cử viên điều trị hứa hẹn nhưng thách thức cho USC tái phát hoặc kéo dài sau hóa trị liệu platin. Mặc dù thể hiện tỷ lệ đáp ứng 26%, tính lâm sàng của nó bị hạn chế bởi tác dụng phụ đáng kể ở liều 300 mg mỗi ngày. Dữ liệu dấu ấn sinh học khám phá đề xuất CCNE1/biểu hiện cyclin E1 là dự đoán ứng viên có thể hướng dẫn các tiếp cận y học chính xác trong tương lai. Tiếp theo, nghiên cứu nên tập trung vào việc tối ưu hóa liều lượng, quản lý độc tính và xác minh các dấu ấn sinh học dự đoán thông qua các thử nghiệm triển vọng kiểm soát để làm rõ vai trò của adavosertib trong việc cải thiện kết quả ở bệnh lý khó điều trị này.