Bối cảnh
Não úng thủy áp lực bình thường vô căn, thường được viết tắt là iNPH, là một rối loạn não chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn tuổi. Bệnh được gây ra bởi sự tích tụ bất thường dịch não tủy, dẫn đến giãn não thất trong khi áp lực đo được có thể vẫn bình thường. Bộ ba triệu chứng kinh điển bao gồm rối loạn dáng đi, chậm nhận thức và tiểu gấp hoặc tiểu không tự chủ. Vì các triệu chứng này có thể chồng lấp với những bệnh lý khác liên quan đến tuổi tác, chẩn đoán có thể khó khăn; tuy nhiên, cần nhận diện tình trạng này vì bệnh có thể cải thiện khi được điều trị.
Hiện nay, phẫu thuật đặt shunt não thất–phúc mạc là phương pháp điều trị tiêu chuẩn và có thể cải thiện khả năng đi lại cùng các triệu chứng khác ở một số bệnh nhân được chọn lọc. Tuy nhiên, phẫu thuật mang theo các nguy cơ như nhiễm trùng, chảy máu, rối loạn chức năng shunt và nhu cầu phải sửa đổi về sau. Vì vậy, mối quan tâm đối với các phương pháp điều trị không phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng trước phẫu thuật hoặc giảm nhu cầu phẫu thuật vẫn rất cao. Acetazolamide, một thuốc ức chế carbonic anhydrase, làm giảm sản xuất dịch não tủy và đã được sử dụng trong một số bệnh lý thần kinh và nhãn khoa. Nghiên cứu này đánh giá liệu acetazolamide liều thấp có thể cải thiện dáng đi ở người bệnh iNPH đang chờ phẫu thuật shunt hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là thử nghiệm pha 2 do nhà nghiên cứu khởi xướng, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, mang tên DRAIN, được thực hiện tại Bệnh viện Đại học Uppsala ở Thụy Điển. Người lớn từ 50 đến 82 tuổi đủ điều kiện nếu đáp ứng tiêu chuẩn quốc tế về não úng thủy áp lực bình thường vô căn có khả năng cao và có các đặc điểm hình ảnh học não điển hình, chẳng hạn như giãn não thất kèm góc thể chai hẹp hoặc não úng thủy khoang dưới nhện giãn không tương xứng.
Người tham gia cũng cần có nhận thức được bảo tồn tương đối, được định nghĩa là điểm Mini-Mental State Examination lớn hơn 20 hoặc điểm lĩnh vực nhận thức trên thang điểm đánh giá não úng thủy áp lực bình thường vô căn lớn hơn 30. Các tiêu chí này được sử dụng để xác định những bệnh nhân vẫn còn phù hợp để đánh giá chỉ định shunt và có thể hoàn thành các lần kiểm tra dáng đi lặp lại.
Tổng cộng 119 bệnh nhân được sàng lọc, và 50 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm acetazolamide hoặc nhóm giả dược tương ứng bằng phân bố khối do máy tính tạo ra. Thuốc được dùng đường uống sau khi chỉnh liều cá thể hóa lên đến 250 mg, hai lần mỗi ngày. Điều trị được tiếp tục cho đến khi nhập viện để phẫu thuật shunt hoặc tối đa 9 tháng. Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi của điểm dáng đi tổng hợp từ thời điểm ban đầu đến lần khám kết thúc điều trị. Điểm tổng hợp này kết hợp ba bài kiểm tra đi bộ chuẩn: đi bộ 10 mét, test Timed Up and Go, và đi lùi 3 mét.
Tính an toàn được đánh giá trong suốt nghiên cứu bằng cách theo dõi các biến cố bất lợi, ngừng điều trị và xét nghiệm cận lâm sàng. Phân tích hiệu quả sử dụng quần thể phân tích theo ý định điều trị đã hiệu chỉnh, nghĩa là chỉ những người tham gia có dữ liệu ban đầu và ít nhất một lần đánh giá dáng đi theo dõi mới được đưa vào phân tích chính.
Người tham gia
Trong 50 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, 41 bệnh nhân được đưa vào phân tích theo ý định điều trị đã hiệu chỉnh: 20 bệnh nhân ở nhóm acetazolamide và 21 bệnh nhân ở nhóm giả dược. Tuổi trung vị là 76 và đa số người tham gia là nam. Quần thể này phản ánh đặc điểm nhân khẩu học điển hình của não úng thủy áp lực bình thường vô căn, vốn thường gặp nhất ở người lớn tuổi.
Thời gian trung vị từ phân ngẫu nhiên đến lần khám kết thúc điều trị là 121 ngày ở nhóm acetazolamide và 187 ngày ở nhóm giả dược. Thời gian ngắn hơn ở nhóm acetazolamide có khả năng phản ánh việc ngừng điều trị hoặc tiến triển sớm hơn đến phẫu thuật hơn là một liệu trình ngắn hơn theo kế hoạch của nhóm này.
Kết quả chính
Acetazolamide không cải thiện dáng đi so với giả dược. Ở thời điểm kết thúc điều trị, chênh lệch giữa hai nhóm sau hiệu chỉnh về thay đổi điểm dáng đi tổng hợp là 0,09 đơn vị, với khoảng tin cậy 95% từ -3,61 đến 3,79 và giá trị p là 0,96. Về thực hành, điều này có nghĩa là gần như không ghi nhận được khác biệt nào giữa nhóm dùng thuốc và nhóm giả dược.
Vì suy giảm dáng đi thường là triệu chứng gây hạn chế chức năng nhiều nhất của iNPH và cũng là triệu chứng có khả năng cải thiện nhiều nhất sau phẫu thuật shunt, nên kết quả âm tính này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng. Thử nghiệm cung cấp bằng chứng rằng acetazolamide, ở liều thấp được nghiên cứu và trong quần thể bệnh nhân này, không nên được kỳ vọng sẽ cải thiện đáng kể khả năng đi lại trong thời gian bệnh nhân chờ phẫu thuật.
An toàn và khả năng dung nạp
Biến cố bất lợi xảy ra nhiều hơn ở nhóm acetazolamide. Ít nhất một biến cố bất lợi xuất hiện ở 20/25 bệnh nhân dùng acetazolamide, so với 15/25 bệnh nhân dùng giả dược. Quan trọng hơn, ngừng điều trị do biến cố bất lợi xảy ra ở 9 bệnh nhân trong nhóm acetazolamide so với 2 bệnh nhân trong nhóm giả dược.
Khác biệt này cho thấy rằng dù acetazolamide là một thuốc quen thuộc, thuốc vẫn không được dung nạp tốt trong quần thể thần kinh lớn tuổi này. Acetazolamide có thể gây các tác dụng không mong muốn như mệt mỏi, chán ăn, dị cảm, thay đổi vị giác, chóng mặt, toan chuyển hóa, biến chứng liên quan đến thận và rối loạn điện giải. Ở bệnh nhân iNPH, vốn thường frail và có thể đã có rối loạn thăng bằng hoặc nhận thức, những tác dụng bất lợi này đặc biệt đáng lo ngại vì có thể làm nặng thêm hạn chế vận động hoặc giảm tuân thủ điều trị.
Tổng cộng có 4 biến cố bất lợi nghiêm trọng: nhiễm trùng đường tiết niệu và huyết khối tĩnh mạch ở nhóm acetazolamide, còn thuyên tắc phổi kèm viêm phổi và mất ý thức thoáng qua ở nhóm giả dược. Không có biến cố nào trong số này được đánh giá là liên quan đến điều trị nghiên cứu.
Diễn giải
Trong thử nghiệm pha 2 ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược này, acetazolamide liều thấp không cải thiện dáng đi ở bệnh nhân não úng thủy áp lực bình thường vô căn đang chờ phẫu thuật shunt. Thuốc cũng gây nhiều tác dụng phụ hơn và dẫn đến ngừng điều trị nhiều hơn so với giả dược.
Các kết quả này không ủng hộ acetazolamide như một điều trị dược lý thường quy cho iNPH. Điều này quan trọng vì từ lâu tình trạng này thiếu một liệu pháp nội khoa dựa trên bằng chứng, và đã có sự quan tâm dễ hiểu đối với một thuốc có thể làm giảm sản xuất dịch não tủy mà không cần phẫu thuật. Tuy nhiên, nghiên cứu này cho thấy acetazolamide không phải là lựa chọn thay thế hiệu quả cho việc đánh giá và điều trị phẫu thuật đã được thiết lập.
Bối cảnh lâm sàng
Não úng thủy áp lực bình thường vô căn vẫn là một nguyên nhân gây suy giảm chức năng có thể hồi phục ở người lớn tuổi. Khi được chẩn đoán đúng, phẫu thuật shunt có thể mang lại cải thiện có ý nghĩa, đặc biệt là về dáng đi. Tuy nhiên, việc lựa chọn bệnh nhân là yếu tố then chốt và không phải ai cũng hưởng lợi như nhau. Do đó, việc tìm kiếm các liệu pháp nội khoa vẫn tiếp tục.
Thử nghiệm này bổ sung vào cơ sở bằng chứng bằng cách cho thấy rằng chỉ đơn thuần giảm sản xuất dịch não tủy bằng acetazolamide là không đủ để tạo ra cải thiện dáng đi có ý nghĩa lâm sàng trong bối cảnh này. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh một nguyên tắc rộng hơn trong thần kinh học lão khoa: ngay cả những thuốc được sử dụng phổ biến cũng có thể gây hại nhiều hơn dự kiến ở người cao tuổi nếu lợi ích kỳ vọng nhỏ hoặc không chắc chắn.
Đối với bác sĩ lâm sàng, thông điệp rất rõ ràng. Acetazolamide không nên được dùng thường quy để điều trị não úng thủy áp lực bình thường vô căn ngoài bối cảnh nghiên cứu. Đối với bệnh nhân, nghiên cứu này củng cố tầm quan trọng của việc được đánh giá chuyên khoa kịp thời để xem xét khả năng phẫu thuật shunt thay vì chỉ dựa vào thuốc.
Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
Một ưu điểm của thử nghiệm DRAIN là thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, giúp giảm sai lệch và làm cho so sánh giữa các nhóm đáng tin cậy hơn. Việc sử dụng các thước đo dáng đi khách quan cũng là một ưu điểm, vì suy giảm khả năng đi lại là triệu chứng cốt lõi của iNPH và có thể đo lường lặp lại một cách tương đối ổn định.
Nghiên cứu cũng có những hạn chế. Cỡ mẫu ở mức vừa phải, phù hợp với một thử nghiệm pha 2, đồng nghĩa với khả năng bỏ sót những hiệu quả điều trị nhỏ. Phân tích theo ý định điều trị đã hiệu chỉnh chỉ bao gồm 41 trong số 50 người tham gia được phân ngẫu nhiên, vì vậy một phần dữ liệu không có sẵn cho tiêu chí đánh giá chính. Ngoài ra, thời gian điều trị thay đổi và người tham gia được phẫu thuật vào các thời điểm khác nhau, điều này có thể ảnh hưởng đến thời điểm đánh giá kết cục.
Một hạn chế khác là nghiên cứu chỉ thử nghiệm acetazolamide liều thấp. Về mặt lý thuyết, vẫn có thể tồn tại khả năng một liều khác, lịch dùng khác hoặc một phân nhóm được chọn lọc hơn sẽ đáp ứng khác đi; tuy nhiên, thử nghiệm này không cung cấp bằng chứng ủng hộ việc sử dụng như vậy trong thực hành thường quy.
Kết luận ngắn gọn
Ở người lớn tuổi mắc não úng thủy áp lực bình thường vô căn có khả năng cao đang chờ phẫu thuật shunt, acetazolamide không cải thiện dáng đi và khả năng dung nạp kém hơn giả dược. Kết quả này không ủng hộ việc sử dụng acetazolamide như điều trị nội khoa tiêu chuẩn cho rối loạn này.
Hiện nay, chẩn đoán cẩn thận, chẩn đoán hình ảnh phù hợp và chuyển khám đánh giá ngoại thần kinh vẫn là các bước then chốt trong quản lý não úng thủy áp lực bình thường vô căn.