Xét nghiệm di truyền ung thư nội mạc tử cung: Tỷ lệ biến thể dòng mầm gây bệnh và ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng

Điểm nổi bật

• Các biến thể dòng mầm có tính gây bệnh (gPV) được ghi nhận ở khoảng 12% quần thể ung thư nội mạc tử cung dựa trên cộng đồng.
• Hội chứng Lynch và các biến thể liên quan đến thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination deficiency, HRD) là các đột biến được phát hiện với tỷ lệ cao nhất.
• Xét nghiệm tại thời điểm chẩn đoán phát hiện 74% số bệnh nhân dương tính với gPV, với tỷ lệ phát hiện của hội chứng Lynch cao hơn so với các biến thể liên quan đến HRD.
• Không ghi nhận khác biệt về tỷ lệ gPV chung theo chủng tộc; tuy nhiên, các đột biến hội chứng Lynch phổ biến hơn ở bệnh nhân châu Á.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư nội mạc tử cung là một trong những ung thư phụ khoa thường gặp nhất trên toàn thế giới, gây bệnh suất và tử vong đáng kể. Các biến thể dòng mầm có tính gây bệnh (pathogenic germline variants, gPVs) ở các gen sửa chữa DNA và sửa chữa bắt cặp sai (mismatch repair, MMR), đặc biệt là các biến thể liên quan đến hội chứng Lynch và thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HRD), làm tăng nguy cơ mắc bệnh trong suốt cuộc đời và có ý nghĩa đối với điều trị người bệnh, sàng lọc cũng như tư vấn di truyền cho gia đình. Mặc dù các hướng dẫn khuyến nghị xét nghiệm di truyền cho một số người bệnh ung thư nội mạc tử cung nhất định, tỷ lệ lưu hành và kiểu hình của gPV trong các quần thể đa dạng dựa trên cộng đồng vẫn chưa được mô tả đầy đủ.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát hồi cứu này phân tích dữ liệu xét nghiệm dòng mầm từ 10.233 phụ nữ được chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung trong giai đoạn 2016–2022 tại một hệ thống chăm sóc sức khỏe cộng đồng có tính đa dạng sắc tộc lớn. Chỉ định xét nghiệm di truyền bao gồm xét nghiệm tại thời điểm chẩn đoán, khi tái phát, tiền sử mắc các ung thư khác (vú, đại tràng, phổi) hoặc vào các thời điểm khác. Mục tiêu chính là ước tính tỷ lệ lưu hành của các biến thể dòng mầm có tính gây bệnh và đánh giá tỷ lệ phát hiện theo chỉ định xét nghiệm. Phương pháp trọng số điểm xu hướng (propensity score weighting) được sử dụng để ngoại suy tỷ lệ gPV cho toàn bộ đoàn hệ ung thư nội mạc tử cung, có tính đến sai lệch chọn mẫu tiềm tàng liên quan đến mức độ tiếp cận xét nghiệm.

Kết quả chính

Trong 10.233 bệnh nhân, 1.487 người (14,5%) đã được xét nghiệm dòng mầm. Trong số những người được xét nghiệm, 251 người (16,9%) mang các biến thể dòng mầm có tính gây bệnh. Cụ thể, 64 bệnh nhân (4,3%) mang các biến thể liên quan đến các gen thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng, bao gồm BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, RAD51C, RAD51D và PALB2. Trong khi đó, 134 người (9,0%) có đột biến liên quan đến các gen hội chứng Lynch (MSH6, PMS2, MLH1, MSH2, EPCAM).

Khi phân tích thời điểm xét nghiệm, 997 bệnh nhân (67% số người được xét nghiệm) được xét nghiệm tại thời điểm chẩn đoán, chiếm 74% tổng số trường hợp dương tính với gPV. Đáng chú ý, 89,6% người mang hội chứng Lynch được phát hiện tại thời điểm chẩn đoán, trong khi chỉ 54,7% biến thể liên quan đến HRD được phát hiện vào thời điểm này.

Sau khi áp dụng trọng số propensity, tỷ lệ lưu hành ước tính của gPV trong toàn bộ đoàn hệ ung thư nội mạc tử cung là 11,9% (KTC 95%: 9,6–14,6%), trong đó riêng hội chứng Lynch là 1,7% (KTC 95%: 1,4–2,2%) và các đột biến liên quan đến HRD là 4,7% (KTC 95%: 3,3–6,7%). Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ gPV chung theo chủng tộc; tuy nhiên, các biến thể hội chứng Lynch xuất hiện với tần suất cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân châu Á.

Nghiên cứu nhấn mạnh rằng một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung mang đột biến dòng mầm, nhưng chỉ một phần nhỏ được làm xét nghiệm di truyền. Xét nghiệm sớm, đặc biệt tại thời điểm chẩn đoán, có vai trò then chốt trong phát hiện hội chứng Lynch, từ đó định hướng lựa chọn điều trị, theo dõi và đánh giá nguy cơ cho gia đình. Ngược lại, các biến thể liên quan đến HRD có thể cần thêm chiến lược bổ sung để nhận diện hiệu quả hơn do tỷ lệ phát hiện thấp hơn tại thời điểm chẩn đoán.

Bình luận chuyên gia

Các phát hiện của Suh-Burgmann và cộng sự củng cố vai trò then chốt của đánh giá di truyền trong quản lý ung thư nội mạc tử cung. Hội chứng Lynch vẫn là nguyên nhân di truyền có ý nghĩa lâm sàng nhất, nhấn mạnh nhu cầu xét nghiệm diện rộng hoặc xét nghiệm bảng gen ngay tại thời điểm chẩn đoán để tối ưu hóa khả năng phát hiện. Các đột biến HRD, ngày càng được ghi nhận vì ý nghĩa điều trị, bao gồm tính nhạy với chất ức chế PARP, cũng cần được quan tâm nhưng có thể chưa được nhận diện đầy đủ trong các mô hình xét nghiệm hiện nay.

Hướng dẫn hiện hành của National Comprehensive Cancer Network (NCCN) khuyến nghị xét nghiệm protein sửa chữa bắt cặp sai (mismatch repair protein) hoặc xét nghiệm dòng mầm cho tất cả trường hợp ung thư nội mạc tử cung do tỷ lệ hiện diện của hội chứng Lynch. Tuy nhiên, tỷ lệ xét nghiệm thực tế chỉ 14,5% trong bối cảnh cộng đồng này cho thấy còn khoảng trống hệ thống trong chuyển tuyến và khả năng tiếp cận. Cần giải quyết các rào cản như nhận thức của bác sĩ, năng lực tư vấn di truyền và khả năng tiếp cận công bằng.

Các kết quả theo chủng tộc/sắc tộc gợi ý khả năng tồn tại khác biệt về dịch tễ học di truyền. Tần suất đột biến Lynch cao hơn ở bệnh nhân châu Á có thể phản ánh các đột biến sáng lập (founder mutations) hoặc các biến thể đặc hiệu theo quần thể, qua đó nhấn mạnh tầm quan trọng của các chiến lược sàng lọc di truyền được cá thể hóa.

Các hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu và mức độ tham gia xét nghiệm chưa đầy đủ; mặc dù đã được hiệu chỉnh thống kê, sai lệch chọn mẫu vẫn có thể tồn tại. Ngoài ra, nghiên cứu không báo cáo kết cục lâm sàng hoặc các thay đổi điều trị liên quan đến phát hiện dòng mầm, đây là những lĩnh vực cần nghiên cứu tiến cứu trong tương lai.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ cộng đồng quy mô lớn và đa dạng này ước tính rằng gần 12% phụ nữ mắc ung thư nội mạc tử cung mang các biến thể dòng mầm có tính gây bệnh, chủ yếu là hội chứng Lynch và các đột biến liên quan đến HRD. Xét nghiệm tại thời điểm chẩn đoán phát hiện phần lớn người mang hội chứng Lynch nhưng chỉ xác định được khoảng một nửa số biến thể HRD, cho thấy cần có quy trình xét nghiệm di truyền toàn diện và kịp thời hơn. Ngoài ra, sự khác biệt về tỷ lệ đột biến theo chủng tộc gợi ý nhu cầu xây dựng các chiến lược sàng lọc phù hợp về văn hóa và di truyền. Việc mở rộng tích hợp xét nghiệm di truyền vào quy trình lâm sàng thường quy có thể nâng cao hiệu quả điều trị cá thể hóa, phòng ngừa ung thư thứ phát và quản lý nguy cơ gia đình trong ung thư nội mạc tử cung.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu này không báo cáo nguồn tài trợ cụ thể hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Suh-Burgmann E, Finertie H, Hung YY, et al. Prevalence of pathogenic germline variants and indications for testing in a diverse community-based endometrial cancer cohort. Gynecol Oncol. 2026 Oct 1;214:27-33. PMID: 42822083.
2. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 2.2024.
3. Ryan NAJ, Glaire MA, Blake D, et al. Pathogenic mismatch repair gene variants and endometrial cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2021;39(24):2745-2758.
4. Beiner ME, McAlpine JN, Pollett A, et al. Diagnostic yield of universal vs selective genetic testing strategies in endometrial cancer patients. Gynecol Oncol. 2023;170(2):374-380.