Phân loại phân tử dựa trên HPV và TP53 cho thấy sự khác biệt về tiên lượng ở ung thư biểu mô tế bào vảy âm hộ giai đoạn sớm

Điểm nổi bật

• Phân loại phân tử dựa trên tình trạng HPV và p53 giúp xác định các phân nhóm tiên lượng khác nhau trong ung thư biểu mô tế bào vảy âm hộ giai đoạn sớm (vSCC).
• Khối u âm tính với HPV nhưng có đột biến TP53 cho thấy tỷ lệ sống đặc hiệu theo bệnh sau 10 năm thấp hơn đáng kể và tỷ lệ tái phát cao hơn, đặc biệt là tái phát vùng bẹn.
• Khối u dương tính với HPV có tiên lượng rất tốt, với tỷ lệ sống sau 10 năm cao và tỷ lệ tái phát thấp.
• Rìa phẫu thuật không còn tế bào u ≥3 mm mang lại lợi ích bảo vệ và vẫn đặc biệt quan trọng đối với các khối u HPV-/p53 đột biến.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư biểu mô tế bào vảy âm hộ (vulvar squamous cell carcinoma, vSCC) là một ác tính phụ khoa hiếm gặp, chiếm khoảng 5% các ung thư cơ quan sinh dục nữ, với căn nguyên phức tạp bao gồm nhiễm human papillomavirus (HPV) và đột biến TP53. Phân giai đoạn hiện hành theo FIGO 2021 nhấn mạnh kích thước khối u và tình trạng hạch, nhưng chưa tích hợp các đặc điểm phân tử có thể ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng.

Trước tỷ lệ mắc vSCC ngày càng tăng và tính không đồng nhất trong đáp ứng điều trị, việc xác định các yếu tố tiên lượng phân tử đáng tin cậy là cần thiết. Các phân nhóm dương tính với HPV và độc lập với HPV đại diện cho những con đường sinh học khác nhau. Đột biến TP53, thường gặp ở các khối u âm tính với HPV, đã được liên hệ với hành vi xâm lấn hơn, nhưng cần được xác thực tiên lượng rõ ràng hơn ở bệnh giai đoạn sớm được điều trị chỉ bằng phẫu thuật.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này bao gồm 195 bệnh nhân vSCC giai đoạn I theo FIGO 2021, được điều trị độc quyền bằng phẫu thuật trong giai đoạn 2000–2021. Mẫu u có sẵn để thực hiện phân tích phân tử toàn diện, bao gồm:

• Nhuộm hóa mô miễn dịch p16 (immunohistochemistry, IHC) như một chỉ dấu thay thế cho hoạt tính sinh ung thư của HPV
• IHC p53 để đánh giá tình trạng đột biến TP53 (dạng hoang dại so với dạng đột biến)
• Lai tại chỗ RNA của HPV nguy cơ cao

Các khối u được phân tầng thành ba phân nhóm phân tử: dương tính với HPV (HPV+), âm tính với HPV nhưng p53 dạng hoang dại (HPV-/p53wt), và âm tính với HPV nhưng p53 đột biến (HPV-/p53mut). Các tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ sống đặc hiệu theo bệnh sau 10 năm (disease-specific survival, DSS) và tỷ lệ sống không tái phát sau 5 năm (recurrence-free survival, RFS). Phân tích sống còn Kaplan–Meier và mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox có hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu đã được sử dụng.

Kết quả chính

Dữ liệu phân tử có thể đánh giá được ở 176 bệnh nhân. Phân bố gồm 39,8% HPV+, 22,7% HPV-/p53wt và 37,5% HPV-/p53mut. Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IB (81,3%).

Kết cục sống còn:

• Tỷ lệ DSS 10 năm khác biệt có ý nghĩa giữa các phân nhóm phân tử: 93,3% ở HPV+, 81,9% ở HPV-/p53wt và 57,8% ở HPV-/p53mut (p < 0,001).
• Các khối u HPV-/p53mut cho thấy tỷ lệ tử vong đặc hiệu do bệnh tăng rõ rệt so với HPV+ (hazard ratio hiệu chỉnh [aHR] 5,43; KTC 95%: 1,22–24,09), cho thấy nguy cơ tử vong do vSCC cao gấp khoảng 5 lần.

Kết cục tái phát:

• Tỷ lệ RFS 5 năm là 93,6% ở HPV+, trái ngược rõ rệt với 52,5% ở HPV-/p53wt và 53,6% ở HPV-/p53mut (p < 0,001).
• Cả HPV-/p53wt (aHR 7,57; KTC 95%: 2,50–22,95) và HPV-/p53mut (aHR 7,70; KTC 95%: 2,63–22,56) đều có nguy cơ tái phát cao hơn đáng kể so với các khối u HPV+.
• Các khối u độc lập với HPV chiếm hơn 90% số trường hợp tái phát và toàn bộ các tái phát vùng bẹn, gợi ý đặc tính xâm lấn tại chỗ–vùng mạnh hơn trong nhóm này.

Tình trạng rìa phẫu thuật:

• Rìa phẫu thuật không còn tế bào u ≥3 mm có tác dụng bảo vệ chống tái phát nói chung và đặc biệt có lợi ở bệnh nhân có khối u HPV-/p53mut.

Nhận định chuyên gia

Nghiên cứu này khẳng định một cách thuyết phục rằng phân nhóm phân tử ở vSCC giai đoạn sớm cung cấp khả năng phân tầng tiên lượng then chốt vượt lên trên phân giai đoạn lâm sàng thông thường. Kết cục kém rõ rệt ở các khối u âm tính với HPV, đột biến TP53 có thể phản ánh tình trạng mất ổn định gen nền tảng và rối loạn kiểm soát chu kỳ tế bào, phù hợp với các nghiên cứu cơ chế trước đây.

Tiên lượng rất tốt của các khối u dương tính với HPV phù hợp với sinh học khối u khác biệt của chúng, được đặc trưng bởi cơ chế sinh ung thư do các oncoprotein virus thúc đẩy và có thể tăng tính sinh miễn dịch, qua đó khiến chúng đáp ứng tốt hơn với giám sát miễn dịch và ít có xu hướng tiến triển ác tính hơn.

Hàm ý lâm sàng bao gồm việc cân nhắc theo dõi tăng cường và có thể sử dụng điều trị bổ trợ cho các trường hợp HPV-/p53mut, trong khi chiến lược giảm cường độ điều trị có thể phù hợp với các khối u HPV+ do kết cục thuận lợi hơn.

Các thử nghiệm tiến cứu trong tương lai là cần thiết để xác nhận liệu phân loại phân tử có nên định hướng các thuật toán điều trị cá thể hóa, bao gồm phạm vi phẫu thuật và quy trình theo dõi hay không.

Hạn chế: Thiết kế hồi cứu và mô hình đơn trung tâm có thể làm hạn chế khả năng khái quát hóa. Ngoài ra, ngưỡng phân loại đột biến p53 bằng IHC có thể khác nhau, và giải trình tự bộ gen sâu hơn có thể cung cấp thêm thông tin chi tiết.

Kết luận

Nghiên cứu này cho thấy tình trạng phân tử HPV và TP53 độc lập phân tầng ung thư biểu mô tế bào vảy âm hộ giai đoạn sớm thành các thực thể khác biệt về sinh học và lâm sàng với hồ sơ sống còn và tái phát khác nhau. Việc tích hợp phân loại phân tử vào quy trình chẩn đoán thường quy hứa hẹn giúp cá thể hóa xử trí phẫu thuật và cường độ theo dõi, từ đó cải thiện kết cục theo từng bệnh nhân.

Do nguy cơ tái phát cao ở các khối u âm tính với HPV, đột biến p53, một chiến lược cá thể hóa bao gồm tối ưu hóa rìa phẫu thuật và cân nhắc các liệu pháp bổ trợ là rất cần thiết. Các nghiên cứu tiến cứu nên đánh giá việc tích hợp các dấu ấn sinh học này vào hướng dẫn lâm sàng nhằm tinh chỉnh chăm sóc theo nguy cơ.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu không nêu rõ nguồn kinh phí bên ngoài. Khuyến nghị thực hiện các thử nghiệm tiến cứu đa trung tâm trong tương lai để xác nhận các phát hiện này và khảo sát các can thiệp điều trị được định hướng bởi phân nhóm phân tử.

Tài liệu tham khảo

1. Warring SK, Knyazhanskaya EE, Garda AE, et al. Prognostic implications of HPV and TP53 status in early-stage vulvar squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol. 2026 Sep 15;213:50-58. doi:10.1016/j.ygyno.2026.06.005. PMID: 42743681.
2. de Sanjosé S, Alemany L, Ordi J, et al. HPV Molecular Variants and Their Prognostic Impact in Vulvar Squamous Cell Carcinoma. Int J Cancer. 2019;145(6):1516-1524.
3. Bentaib K, Vornicova O, Speleman F, et al. p53 mutations and prognosis in vulvar squamous cell carcinoma: A systematic review. Gynecol Oncol. 2020;156(3):750-759.